重癥肌無(wú)力(myastheniagravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴(lài)、補(bǔ)體參與、主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病。臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無(wú)力和易疲勞，活動(dòng)后癥狀加重，經(jīng)休息和膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀減輕。由于一些藥物具有神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)阻滯作用或者使乙酰膽堿濃度減低，當(dāng)用于MG患者時(shí)，可能會(huì)引起MG癥狀的加重，嚴(yán)重者可致肌無(wú)力危象，甚至死亡。因此，對(duì)于MG患者的用藥應(yīng)給予特別關(guān)注，應(yīng)慎用可能導(dǎo)致疾病加重的藥物。本文就對(duì)可能加重MG癥狀的藥物作一總結(jié)。

　　1.抗菌藥物

　　1.1氨基糖苷類(lèi)早在1965年，首次報(bào)道證明了氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物具有神經(jīng)肌肉阻滯特性。目前普遍認(rèn)為氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物具有與Mg2+類(lèi)似的作用，可直接作用在神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜部位，與Ca2+相互競(jìng)爭(zhēng)受體，形成復(fù)合物，從而抑制突觸前膜乙酰膽堿的釋放；同時(shí)，氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物也有穩(wěn)定突觸后膜的作用，競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙酰膽堿的去極化作用，導(dǎo)致終板電位以電緊張形式影響終板膜周?chē)囊话慵〖?xì)胞膜，使其去極化作用減低。Khella等報(bào)道1例使用妥布霉素滴眼劑導(dǎo)致MG惡化的病例。Kolb等報(bào)道了1例MG患者使用新霉素導(dǎo)致的嚴(yán)重呼吸抑制。

　　1.2喹諾酮類(lèi)喹諾酮類(lèi)藥物可以加重MG患者的肌無(wú)力癥狀，目前國(guó)際上普遍認(rèn)其機(jī)制如下：(1)具有擬箭毒作用，爭(zhēng)奪受體位點(diǎn)，使遞質(zhì)對(duì)運(yùn)動(dòng)終板膜不能產(chǎn)生去極化作用。(2)降低運(yùn)動(dòng)終板膜對(duì)乙酰膽堿的敏感性及其反應(yīng)性。(3)促進(jìn)乙酰膽堿的免疫原性，提高乙酰膽堿受體抗體滴度。(4)喹諾酮類(lèi)抗菌藥物可與二價(jià)陽(yáng)離子如Ca2+形成復(fù)合物，從而直接抑制突觸前膜乙酰膽堿釋放。2012年3月9日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警告氟喹諾酮類(lèi)抗生素具有使MG惡化的風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道了9例使用氟喹諾酮類(lèi)藥物的MG患者(環(huán)丙沙星4例、左氧氟沙星1例和莫西沙星4例)，在用藥15min-4d后出現(xiàn)了癥狀加重的情況，患者的MG臨床評(píng)分平均增加10分。另外，Jones等于2011發(fā)表了一篇綜述，檢索了FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)以及Embase數(shù)據(jù)庫(kù)所有關(guān)于氟喹諾酮類(lèi)藥物加重MG的報(bào)道，共有37例因使用氟喹諾酮類(lèi)藥物后MG加重的患者，其中左氧氟沙星11例，環(huán)丙沙星10例，莫西沙星6例，氧氟沙星3例，加替沙星2例，諾氟沙星2例，曲伐沙星、培氟沙星以及普盧利沙星分別各1例。

　　1.3大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物是否能夠引起MG癥狀加重至今還未得到定論。Bertrand等研究結(jié)果顯示，泰利霉素可以抑制在神經(jīng)肌肉接頭處、眼部睫狀神經(jīng)節(jié)及肝臟的煙堿型乙酰膽堿受體，可能加重MG，引起視覺(jué)障礙和肝功能衰竭。Cadisch等報(bào)道了1例25歲的MG患者，由阿奇霉素導(dǎo)致的下肢肌力減退，甚至呼吸衰竭。Perrot等在2006年總結(jié)了泰利霉素導(dǎo)致MG加重的病例，共檢索到10例，其中7例的癥狀加重發(fā)生在使用泰利霉素的2h內(nèi)。

　　1.4四環(huán)素類(lèi)和多粘菌素等四環(huán)素類(lèi)和多粘菌素由于其較嚴(yán)重的不良反應(yīng)在臨床應(yīng)用有所減少。多粘菌素可能引發(fā)神經(jīng)肌肉阻滯，應(yīng)盡量避免用于MG患者。另外，目前對(duì)于多重耐藥菌感染效果顯著的替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類(lèi)相似，可能與四環(huán)素類(lèi)存在類(lèi)似的不良反應(yīng)，雖未提及對(duì)MG患者的影響，但是不能排除其神經(jīng)肌肉阻滯的作用，仍需要更多的臨床觀(guān)察與證據(jù)。

　　1.5抗真菌藥在常用的抗真菌藥物中，伏立康唑的說(shuō)明書(shū)中指出該藥可能引起肌無(wú)力，其他品種未提及相關(guān)內(nèi)容，僅檢索到有報(bào)道口服酮康唑致雙下肢肌無(wú)力的案例。兩性霉素B可加強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷藥的作用，因此在用于MG患者時(shí)需要注意。

　　綜上所述，MG患者在選用抗菌藥物時(shí)，應(yīng)首選青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)，盡量避免使用氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等可能引起MG加重的藥物。而其他抗菌藥物是否會(huì)影響MG還需更多的研究報(bào)道。

　　2.麻醉藥

　　由于許多麻醉藥品均會(huì)直接加重MG，甚至出現(xiàn)肌無(wú)力危象，危急患者生命，因此手術(shù)時(shí)麻醉藥的品種與劑量對(duì)MG患者有著重大的影響。對(duì)于MG患者，盡可能選擇不影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)及呼吸功能的麻醉藥品。Blichfeldt等研究認(rèn)為MG患者盡量避免使用的神經(jīng)肌肉阻斷劑，若需要使用，應(yīng)該選擇更小的劑量。

　　2.1吸入麻醉藥吸入麻醉劑有箭毒樣作用，可能增強(qiáng)術(shù)后患者的呼吸麻痹，該作用的強(qiáng)度依次為異氟烷>七氟烷>恩氟烷>地氟烷>氟烷>氧化亞氮，應(yīng)控制其用量，高濃度吸入可加重MG的程度。

　　2.2靜脈麻醉藥硫噴妥鈉對(duì)中樞系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，較大劑量或靜注速度快易致呼吸抑制，但對(duì)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)影響較小，對(duì)MG患者為慎用。氯胺酮無(wú)肌松作用，止痛效果好，麻醉誘導(dǎo)時(shí)選用氯胺酮可使麻醉誘導(dǎo)期患者的循環(huán)功能更加平穩(wěn)，麻醉維持時(shí)可以應(yīng)用。依托咪酯與丙泊酚有中樞系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，但對(duì)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)影響不明顯。

　　2.3局部麻醉藥局部麻醉要能阻斷各種神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，可抑制肌纖維的興奮傳導(dǎo)，減少節(jié)后神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，有可能使肌無(wú)力癥狀加重。普魯卡因、丁卡因、利多卡因均禁用于MG患者。

　　2.4骨骼肌松弛藥非去極化型包括筒箭毒堿、阿庫(kù)溴銨、泮庫(kù)溴銨、阿曲庫(kù)銨、維庫(kù)溴銨等。MG患者對(duì)非去極化肌松藥敏感，有研究報(bào)道其對(duì)MG患者的敏感性是健康人的20倍，僅需要一般劑量的1/4-1/5即可滿(mǎn)足肌肉松弛要求，并以短效藥物為安全。目前，用于MG的非去極化肌肉松弛藥主要推薦阿曲庫(kù)銨，既往研究曾認(rèn)為MG患者對(duì)非除極肌松劑十分敏感應(yīng)視為禁忌，但有文獻(xiàn)認(rèn)為適量應(yīng)用亦較安全。孫新春在12例MG患者行胸腺切除術(shù)的麻醉中，通過(guò)使用短時(shí)效的阿曲庫(kù)銨對(duì)患者施行了個(gè)體化用藥后，術(shù)后患者肌力恢復(fù)迅速，除1例外均順利拔管。

　　去極化肌松藥琥珀膽堿曾經(jīng)被認(rèn)為是惟一可用于MG的肌松藥，用于MG患者的50％有效量及95％有效量分別為健康人的20倍和26倍，且被麻醉醫(yī)生廣泛應(yīng)用于患者的胸腺切除手術(shù)中。由于MG患者術(shù)前往往合并使用膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明，使血漿膽堿酯酶活性明顯降低，琥珀膽堿是通過(guò)血漿膽堿酯酶進(jìn)行代謝的，因此使得琥珀膽堿的作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。術(shù)后琥珀膽堿的殘余作用不能用膽堿酯酶抑制劑拮抗，亦是琥珀膽堿用于MG患者的缺陷之一。

　　3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

　　3.1鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類(lèi)藥物具有骨骼肌松弛作用，MG患者應(yīng)慎用。我國(guó)報(bào)道過(guò)1例因阿普唑侖引起肌無(wú)力的患者。苯巴比妥類(lèi)藥物與水合氯醛具有中樞抑制作用，對(duì)呼吸系統(tǒng)有明顯抑制，此類(lèi)藥物用于存在呼吸困難的MG患者時(shí)應(yīng)給予高度注意，防止癥狀加重。佐匹克隆和唑吡坦可使肌張力減退，肌無(wú)力患者使用時(shí)必須注意醫(yī)療監(jiān)護(hù)，且MG患者列為禁用。

　　3.2鎮(zhèn)痛藥對(duì)于輕度及輕中度疼痛，非甾體類(lèi)抗炎藥和對(duì)乙酰氨基酚是MG患者的首選藥物，且一般不會(huì)引起肌無(wú)力病情的加重。對(duì)于中重度疼痛治療，可選擇阿片類(lèi)藥物，此類(lèi)藥物在治療濃度下不表現(xiàn)出對(duì)肌無(wú)力患者的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用，然而其具有中樞呼吸抑制作用，有可能加重MG患者的病情，當(dāng)MG患者使用全身阿片類(lèi)藥物治療中重度疼痛時(shí)應(yīng)給予高度注意，通常其劑量要低于常規(guī)劑量，緩慢且謹(jǐn)慎地增加劑量，避免引起呼吸抑制。

　　3.3抗精神病、抗抑郁藥三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥具有抗膽堿能的作用，理論上，可能干擾乙酰膽堿傳輸，加重MG的癥狀。然而，抗膽堿效應(yīng)主要表現(xiàn)出M系作用，對(duì)MG的確切影響尚不清楚。有報(bào)道顯示阿米替林可以干擾神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，因此該藥存在加重MG癥狀的潛在風(fēng)險(xiǎn)。但目前還未發(fā)現(xiàn)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥可加重MG的任何臨床證據(jù)，MG也不是該藥的禁忌證，但是使用時(shí)仍需要謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。有報(bào)道氯丙嗪、氯氮平、碳酸鋰等可誘發(fā)肌無(wú)力，但未明確闡明其機(jī)制，考慮可能因該類(lèi)藥物有抗膽堿作用。

　　3.4抗癲癇藥抗癲癇藥物可能影響神經(jīng)肌肉信號(hào)傳輸，導(dǎo)致MG患者病情加重。有報(bào)道顯示，卡馬西平、加巴噴丁、苯妥英鈉，乙琥胺以及巴比妥類(lèi)與苯二氮卓類(lèi)等藥物，會(huì)增加肌肉無(wú)力，使MG患者的病情惡化，MG患者使用時(shí)上述藥品時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)情況，進(jìn)行個(gè)體化給藥。Scheschonka等報(bào)道1例64歲的女性MG患者，出現(xiàn)帶狀皰疹，使用加巴噴丁治療神經(jīng)性疼痛，在用藥1周左右出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀加重，考慮MG癥狀的加重與加巴噴丁可能有關(guān)。目前，未檢索到關(guān)于丙戊酸鈉和托吡酯加重MG病情的臨床證據(jù)，但臨床使用時(shí)仍需要謹(jǐn)慎。

　　4.心血管系統(tǒng)藥物

　　4.1β受體阻滯劑目前未查到β受體阻滯劑加重MG的具體機(jī)制，可能是由此類(lèi)藥物最常見(jiàn)的副作用——疲勞引起，而疲勞往往會(huì)導(dǎo)致肌無(wú)力加重。另外，β受體阻滯劑可能對(duì)呼吸有抑制作用，引起呼吸困難，因此會(huì)加重MG。Herishanu等提出，β-受體阻滯劑可能使肌無(wú)力患者的病情惡化，同時(shí)外用的β-受體阻滯劑可加重肌無(wú)力，如噻嗎洛爾滴眼劑，但由于其為局部用藥，其加重肌無(wú)力的效果通常并不明顯。

　　4.2其他心血管藥物鈣通道阻滯劑包括維拉帕米、地爾硫卓、氨氯地平、非洛地平等可阻止肌肉動(dòng)作電位及突觸前傳遞，減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放，使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)減慢，可能會(huì)使MG患者病情加重，應(yīng)謹(jǐn)慎用于肌無(wú)力患者。在維拉帕米的說(shuō)明書(shū)中明確提出對(duì)于神經(jīng)肌肉傳遞減弱的患者，可進(jìn)一步減弱其傳導(dǎo)，該類(lèi)患者若使用維拉帕米應(yīng)減量?？剐穆墒СＫ幬锓N奎尼丁、普羅帕酮等有一定的鈣通道阻滯作用，影響乙酰膽堿的合成和釋放，減少突觸前終板電位，競(jìng)爭(zhēng)性抑制突觸后神經(jīng)接頭。因此也可能引起神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，用于MG患者時(shí)需謹(jǐn)慎。

　　4.3他汀類(lèi)藥物他汀類(lèi)藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括肌痛、肌病。EIsais等闡述了他汀類(lèi)藥物與MG的關(guān)系，認(rèn)為該類(lèi)藥物可能會(huì)使MG的癥狀?lèi)夯asutharnchat等在2011年發(fā)表的文章中也提出他汀類(lèi)藥物可能會(huì)引起肌無(wú)力，2002-2011年有14例他汀類(lèi)藥物相關(guān)的肌無(wú)力個(gè)案報(bào)道。但是，這種現(xiàn)象的潛在機(jī)制仍不清楚。Oh等對(duì)MG患者他汀類(lèi)藥物的使用情況及其對(duì)MG病情的影響進(jìn)行了分析，研究結(jié)果顯示，54例患者(31％)使用了他汀類(lèi)藥物，其中6例(11％)患者出現(xiàn)MG病情加重，主要表現(xiàn)為在使用他汀類(lèi)藥物治療的1-16周內(nèi)出現(xiàn)了眼球癥狀，4例患者需要加用其他治療藥物來(lái)緩解癥狀。Oh等認(rèn)為他汀類(lèi)藥物對(duì)絕大部分MG患者安全，但是在MG患者的使用過(guò)程中仍需要進(jìn)行嚴(yán)密觀(guān)察，以防其加重病情的可能。