“癡呆和癌癥一樣是人類最大的敵人之一”。然而，“目前我們還沒有完全了解大腦是如何發(fā)生癡呆的，1998-2011年期間101種癡呆藥物僅3種藥物成功上市”。這是英國前首相戴維·卡梅倫在全球癡呆后遺癥大會上所提到的。

　　阿爾茨海默病是最為常見的一類癡呆疾病，發(fā)現于上世紀，目前依然面臨上述挑戰(zhàn)。1901年阿諾斯·阿爾茨海默診治了收容院的一位51歲的名為AugusteDeter的女患者，報道為“關于大腦皮層的一種奇怪的疾病”。他指出該患者時間、地點定向力下降，“保留信息的能力嚴重受損”。

　　關于阿爾茨海默病的病理機制，我們了解多少？

　　當Deter去世后，阿爾茨海默通過尸檢發(fā)現神經元中含有“神經纏結”和“沉積在大腦皮層的特殊物質”——目前我們稱之為神經原纖維纏結和淀粉樣斑塊，二者都是阿爾茨海默病的病理標志。此后，關于上述損傷如何侵犯大腦的研究進展很慢。直到二十世紀八十年代，一篇述評中總結到“阿爾茨海默病的病理和病因仍是一個未知的領域”。

　　現在關于阿爾茨海默病發(fā)病存在三大假設。

　　最為流行的是淀粉樣蛋白假說。該假說依據阿爾茨海默尸檢所見的淀粉樣斑塊，淀粉樣蛋白直接毒害細胞、破壞神經傳遞。這些細胞外斑塊由β分泌酶與γ分泌酶分解淀粉樣前體蛋白（APP）產生的不可溶性β樣淀粉樣蛋白（Aβ)肽結節(jié)。目前尚不清楚Aβ肽及其前體蛋白的正常功能，但Aβ肽在腦脊液循環(huán)，且在沉積為斑塊前產生毒性可溶性寡聚體或聚集體。

　　淀粉樣蛋白的作用來源于遺傳的假設有明確證據。家族性或早發(fā)性阿爾茨海默病患者中有3個基因編碼淀粉樣蛋白級聯環(huán)節(jié)：APP基因，其他基因為編碼與γ分泌酶相互作用蛋白的早老素基因。晚發(fā)性阿爾茨海默病最常見的基因為ε4等位基因APOE，在腦內與脂質轉運相關。盡管人群中僅15%的患者攜帶ε4基因，約三分之二的阿爾茨海默病患者都是ε4攜帶者，通常認為該基因促進Aβ肽沉積為斑塊。

　　由于APP基因在21染色體的過表達，唐氏綜合征患者也是阿爾茨海默病的危險人群。相反的，預防β分泌酶分解APP的保護性基因突變將使Aβ產生下降，從而減少阿爾茨海默病的發(fā)生率。但是Aβ與腦萎縮無明顯性關系，且類早發(fā)阿爾茨海默病樣神經退行性變患者中不易發(fā)現Aβ。

　　阿爾茨海默病另一個特征——神經原纖維纏結，由不可溶性纖維蛋白tau引起。tau穩(wěn)定微管，從而進一步維持相互聯系的神經元軸突的穩(wěn)定。阿爾茨海默病患者中tau蛋白過度磷酸化，及tau過磷酸化是第二個假設發(fā)病基因。過磷酸化tau可弱化軸突，使其與微管不能連接，也可形成蛋白肌絲，后期形成神經原纖維纏結。神經原纖維纏結與神經元喪失及認知狀態(tài)的相關性較淀粉樣斑塊更為密切。

　　阿爾茨海默病的第三個也是最古老的假說是神經遞質乙酰膽堿。阿爾茨海默病患者較無癡呆人群腦內乙酰膽堿含量較少。通常認為由于產生釋放乙酰膽堿至皮層的基底核退行性病變所致。細胞層面，通常認為乙酰膽堿幫助完成長程增強效應，一種可能用于儲存記憶的改變神經連接的方式。

　　另一神經遞質是在大腦皮層發(fā)現的與記憶和學習相關的谷氨酸，阿爾茨海默病患者腦內谷氨酸水平過高表達提示存在N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的慢性激活，導致細胞內鈣離子超負荷及由于興奮毒性導致神經元死亡。