哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（ColumbiaUniversityMedicalCenter，CUMC）和紐約州精神病學(xué)研究所（NewYorkStatePsychiatricInstitute，NYSPI）神經(jīng)科學(xué)家們進行的新研究發(fā)現(xiàn)：一種能夠促進大腦“垃圾處理”系統(tǒng)活動的藥物，能夠降低阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)毒性蛋白質(zhì)的水平，并改善小鼠認知。這項研究2015年12月21日在線發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)（NatureMedicine）》期刊。

　　“我們已經(jīng)識別出一種激活大腦垃圾處理系統(tǒng)的新方法，同時表明我們可以有效地使用一種藥物在小鼠模型中激活該系統(tǒng)并延緩疾?。òl(fā)展）”研究領(lǐng)導(dǎo)者、CUMC和NYSPI的病理學(xué)和細胞生物學(xué)教授KarenE、Duff博士說，“這有可能為阿爾茨海默病和許多其他神經(jīng)退行性疾病的治療開辟新的途徑。”

　　研究中所用的藥物是咯利普蘭（rolipram），該藥物由于會導(dǎo)致惡心而不適和用于人類。不過，與其類似而不產(chǎn)生惡心副作用的藥物可能很快在臨床試驗中進行測試。

　　咯利普蘭激活大腦垃圾處理系統(tǒng)，消除過多的Tau蛋白質(zhì)（發(fā)光紅點）

　　為了保持健康，大腦細胞必須不斷地清除老舊或受損的蛋白質(zhì)，這項工作由被稱為蛋白酶體（proteasome）的筒狀小分子復(fù)合物進行。蛋白酶體將老舊和破損的蛋白質(zhì)作為垃圾處理，使它們得以循環(huán)再造為新的蛋白質(zhì)。在神經(jīng)退行性疾?。ū热绨柎暮Ｄ　⑴两鹕『秃嗤㈩D?。┲校粯擞洖?ldquo;摧毀”的蛋白質(zhì)會在大腦神經(jīng)元中積聚，暗示神經(jīng)元細胞的蛋白酶體受損。

　　使用轉(zhuǎn)基因小鼠，研究人員首次發(fā)現(xiàn)：tau——一種在阿爾茨海默病、額顳葉變性和其他腦病中積聚的蛋白質(zhì)——會粘貼到蛋白酶體并減緩上述蛋白質(zhì)處理過程。

　　“在異常蛋白質(zhì)積聚的疾病中，蛋白酶體出現(xiàn)了大問題”該研究第一作者、CUMC病理學(xué)和細胞生物學(xué)系助理研究科學(xué)家NaturaMyeku博士說，“我們關(guān)于tau的工作表明，患病大腦中的蛋白酶體存在缺陷，無法處理蛋白質(zhì)。”

　　咯利普蘭治療激活了蛋白酶體，并且恢復(fù)蛋白質(zhì)處理過程。該藥物還將患病小鼠的記憶力提高到健康小鼠的水平。

　　咯利普蘭之前已經(jīng)在小鼠中進行了測試，已知能夠改善記憶。但是新研究顯示了該藥物之前未知的功能：在蛋白酶體中產(chǎn)生物理改變，增加其活性。

　　“我們揭示了一種能夠通過它來激活蛋白酶體的機制”Myeku博士說，“不過，我們還沒有獲得完整的圖景，不確定這些改變?nèi)绾问沟鞍酌阁w變?yōu)槟軌驈拇竽X中去除毒性蛋白質(zhì)的超級蛋白酶體。截至目前，令人激動的是，我們知道大腦蛋白酶體可以修復(fù)，這將使我們能夠開發(fā)出更好的藥物。”

　　以這種方式作用于蛋白酶體的藥物，應(yīng)該對任何由異常蛋白質(zhì)積聚而導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病都有用，包括阿爾茨海默病、額顳葉變性、亨廷頓病和帕金森病。

　　Duff博士指出：“盡管已經(jīng)進行了大量的工作，但我們?nèi)匀徊淮_定哪種形式的特定蛋白質(zhì)對大腦具有毒性。這使得治療神經(jīng)退行性疾病的藥物難以開發(fā)。在阿爾茨海默病中，問題是復(fù)合型的，因為患者大腦中可能積聚幾種類型的異常蛋白質(zhì)，包括淀粉樣蛋白、tau、α-突觸核蛋白和TDP43。我們認為運轉(zhuǎn)良好的蛋白酶體將能夠清除一切。”

　　“Duff博士團隊激動人心的研究推進了我們對蛋白酶體系統(tǒng)的基本理解，提供了一種修復(fù)該系統(tǒng)的方法，并有可能緩解神經(jīng)退行性疾病的癥狀”美國國家衛(wèi)生研究院國家神經(jīng)疾病和腦卒中研究所項目主管負責人RodCorriveau博士說道。