tau蛋白是一種神經(jīng)元蛋白，它起著穩(wěn)定微管的作用。tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)與一系列神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病密切相關(guān)。近日，來自明尼蘇達大學(xué)的研究小組發(fā)現(xiàn)，一種名為caspase-2的酶切割tau或許在這些疾病的腦功能紊亂中扮演著重要角色。有趣的是，與主流假說不同，罪魁禍?zhǔn)譼au片段并不形成聚集和纏結(jié)，但是它卻引起動物模型中的記憶功能損傷，并且這一過程在大腦細胞死亡前就發(fā)生了。這一研究成果發(fā)表于NatureMedicine雜志上。

　　在模擬人類tau蛋白病的基因工程小鼠中，研究人員通過阻斷caspase-2活性，在一定程度上恢復(fù)了小鼠的學(xué)習(xí)和記憶缺陷，這意味著tau蛋白病引起的一些認知損傷可以通過阻斷caspase-2功能來逆轉(zhuǎn)。caspase-2因而可能成為阿爾茨海默病新的治療靶點。

　　caspase-2切割產(chǎn)生的tau蛋白片段在阿爾茨海默病患者腦中增多

　　通過研究tau蛋白突變的小鼠模型，研究人員認為記憶障礙和tau蛋白片段水平存在關(guān)聯(lián)。當(dāng)caspase-2在特殊位點切斷全長型tau蛋白后，tau蛋白片段隨之產(chǎn)生。和健康的同齡人相比，這些片段在阿爾茨海默病患者腦中表達水平更高。

　　但是，tau蛋白病的標(biāo)志物是腦組織中異常tau蛋白組成的大量神經(jīng)元纖維纏結(jié)。最近，科學(xué)家們開始懷疑，這種纖維纏結(jié)是否真的引起了認知功能下降。

　　tau蛋白片段抵抗纖維化

　　研究人員表示，此前的許多研究都將重點放在神經(jīng)元纖維纏結(jié)的聚集以及它們和記憶損傷的關(guān)聯(lián)上。但是，當(dāng)他們進一步探究這個機制時，發(fā)現(xiàn)纏結(jié)可能并非導(dǎo)致這些病癥的原因。研究人員發(fā)現(xiàn)，tau蛋白的病理性片段可以抵抗纖維纏結(jié)形成，并能自由地在細胞間穿梭。因此，研究人員決定尋找其他機制，可能影響突觸功能。

　　tau蛋白片段及突變tau蛋白滲入樹突棘影響突觸功能

　　研究人員利用熒光標(biāo)記跟蹤并比較正常和tau突變的大鼠海馬（大腦中與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的腦區(qū)）神經(jīng)元。他們發(fā)現(xiàn)，與正常的tau蛋白不同，當(dāng)利用caspase-2切斷tau蛋白時，突變的tau和截短型的tau首先被發(fā)現(xiàn)在一個被稱為樹突棘的結(jié)構(gòu)中，這是神經(jīng)元從鄰近細胞接受信號的地方。突變tau蛋白及caspase-2產(chǎn)生的片段過多，將導(dǎo)致樹突棘中的突觸功能遭到破壞。這種對突觸的影響是特異性的，因為存活神經(jīng)元的整體結(jié)構(gòu)并沒有受到顯著影響。

　　研究人員說，這些異常的tau蛋白可能破壞了神經(jīng)元正確響應(yīng)輸入信號的能力，因此造成記憶損傷，而并非依賴于纖維纏結(jié)的形成。由于發(fā)生這種情況時細胞還未死亡，突觸也沒有損傷，科學(xué)家們或許可以在此過程中進行干預(yù)，從而逆轉(zhuǎn)疾病的癥狀。