小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血癥

(一)發(fā)病原因
很長一段時間里，人們認為HIM是B細胞內源性缺陷導致的免疫球蛋白轉換障礙，直到1983年才認識到T細胞缺陷，不能向B細胞提供有效的輔助信息與HIM的發(fā)病有密切關系。1991年使用單克隆技術，發(fā)現(xiàn)XHIM是T細胞不能表達CD40L所致。CD40L，基因位于Xq26.3～27，長13kb，由5個外顯子和參插其間的4個內含子組成，其表達產(chǎn)物CD40配體(CD40L)屬腫瘤壞死因子(TNF)超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，主要以三倍體形式表達在活化的CD4+T細胞上。
CD40L基因突變的數(shù)據(jù)庫已建立，在75個突變中，42個為編碼區(qū)單個核苷酸置換(大多為錯義突變)，導致氨基酸置換和過早轉錄終止。其他突變類型有插入、大片基因缺失和非框架缺失。突變熱點主要集中在第5號外顯子。上海第二醫(yī)科大學新華醫(yī)院最近在國內發(fā)現(xiàn)1例XHIM的CD40L基因點突變。
(二)發(fā)病機制
CD40L與B細胞上CD40結合是產(chǎn)生記憶B細胞，組成生發(fā)中心的關鍵信號，并促進IgM類別轉化為IgG、IgA或IgE。T細胞通過CD40L與巨噬細胞和樹突狀細胞CD40結合，可誘導其分泌IL-12，形成對細胞內微生物的免疫應答。
CD40L基因突變的結果改變了CD40L蛋白的晶體結構，使其與CD40分子結合位點不能有效暴露，或增強該區(qū)的厭水性，從而不能與CD40分子結合，導致T細胞依賴抗原的再次免疫應答障礙。因此，患者易發(fā)生細菌、卡氏肺囊蟲和隱孢子蟲感染。