胃類(lèi)癌瘤

(一)發(fā)病原因
Modlin統(tǒng)計(jì)胃類(lèi)癌已由占所有胃腫瘤的0.3%增加至0.54%，占所有類(lèi)癌的2～6%。高胃泌素血癥者診斷率增加 更明顯，可能與抑酸藥物(如H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑)的長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致低胃酸、高胃泌素血癥有關(guān)。同時(shí)也可能與現(xiàn)代診斷技術(shù)進(jìn)步使該病的確診率提高有關(guān)。有資料證實(shí)，高胃泌素血癥超過(guò)4個(gè)月可引起腸嗜鉻樣細(xì)胞(ECL)增生，進(jìn)一步可引發(fā)胃黏膜的類(lèi)癌。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.胃泌素假說(shuō)　人們長(zhǎng)久以來(lái)一直認(rèn)為，壁細(xì)胞分泌胃酸的調(diào)節(jié)與胃竇G細(xì)胞釋放胃泌素有關(guān)。起先人們認(rèn)為胃泌素直接引起壁細(xì)胞分泌胃酸，目前發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制至少還包括胃底的ECL細(xì)胞。胃竇的胃泌素通過(guò)多種機(jī)制進(jìn)入血液循環(huán)，隨后引起ECL細(xì)胞釋放組織胺，后者與壁細(xì)胞的H2受體結(jié)合，激活質(zhì)子泵，引起胃酸分泌。然而，胃泌素對(duì)ECL細(xì)胞還具有營(yíng)養(yǎng)作用，可促進(jìn)ECL細(xì)胞的自身復(fù)制，導(dǎo)致ECL細(xì)胞增生。因此，胃泌素不僅影響ECL細(xì)胞的分泌，還對(duì)其有營(yíng)養(yǎng)作用(圖1)。胃竇部酸可通過(guò)負(fù)反饋抑制降低循環(huán)中胃泌素的濃度。胃竇分離術(shù)使酸轉(zhuǎn)移，結(jié)果誘導(dǎo)高胃泌素血癥，手術(shù)后8周發(fā)現(xiàn)ECL細(xì)胞顯著增生。相反，胃竇切除術(shù)可引起低胃泌素血癥，可降低ECL細(xì)胞的數(shù)量和體積。壁細(xì)胞分泌酸減少可反射性地升高循環(huán)中胃泌素的水平，因而抑制胃酸分泌的藥物可誘導(dǎo)高胃泌素血癥，激活ECL細(xì)胞，引起ECL細(xì)胞增生。一旦停止藥物治療，胃泌素水平降至正常，這一作用可被逆轉(zhuǎn)。胃泌素假說(shuō)認(rèn)為胃酸分泌的有效抑制消除了胃腔內(nèi)酸對(duì)胃竇胃泌素細(xì)胞的反饋抑制，引起高胃泌素血癥，后者激活ECL細(xì)胞，首先引起ECL細(xì)胞彌散性增生，然后是局灶性增生，微結(jié)節(jié)形成，最后形成類(lèi)癌。
Hirth及其同事持續(xù)給鼠口服H2受體拮抗劑BL-6341氫氯化物2年，發(fā)現(xiàn)高胃泌素血癥的形成與其有劑量依賴(lài)性，并觀察到ECL細(xì)胞從彌散性增生、局灶性腺瘤樣增生到類(lèi)癌形成的變化。而且，他們還通過(guò)毒理試驗(yàn)證明藥物本身無(wú)任何毒性作用，認(rèn)為其致瘤作用是通過(guò)胃泌素介導(dǎo)。Bilch把含有H2受體拮抗劑的飼料喂養(yǎng)大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠首先出現(xiàn)高胃泌素血癥，將其殺死解剖發(fā)現(xiàn)在胃內(nèi)有類(lèi)癌形成。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高胃泌素血癥與胃類(lèi)癌的形成有關(guān)。
近年來(lái)臨床上研究的結(jié)果驗(yàn)證了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的正確性，進(jìn)一步證明人類(lèi)胃類(lèi)癌也主要是由于高胃泌素血癥造成。1992年日本學(xué)者Toshihisa對(duì)日本27例多發(fā)性胃類(lèi)癌進(jìn)行了研究和分析，指出A型萎縮性胃炎因其主要病變?cè)谖傅?、胃體部，壁細(xì)胞破壞嚴(yán)重，故多為低酸或少數(shù)呈無(wú)酸，長(zhǎng)期的無(wú)酸或低酸必然引起高胃泌素血癥，最終導(dǎo)致胃類(lèi)癌發(fā)生。Zollinger-Ellison綜合征是另一種高胃泌素血癥，發(fā)生胃類(lèi)癌的危險(xiǎn)性也較高。伴有MEN-Ⅰ者10%～15%最終發(fā)展為類(lèi)癌，不伴MEN-Ⅰ者發(fā)病率與普通人群相似。有報(bào)道稱(chēng)胃竇切除后，這類(lèi)病人的微結(jié)節(jié)或類(lèi)癌(ECL細(xì)胞增生)消失。Borch報(bào)道伴有嗜銀細(xì)胞結(jié)節(jié)增生的惡性貧血病人血漿胃泌素水平較無(wú)ECL細(xì)胞增生者高，類(lèi)癌形成者血漿胃泌素水平最高。迄今尚未見(jiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用藥物誘導(dǎo)的高胃泌素血癥在人類(lèi)引起胃類(lèi)癌的報(bào)道。
2.其他　盡管大量證據(jù)支持胃泌素在促進(jìn)ECL細(xì)胞形成類(lèi)癌中發(fā)揮重要作用，但尚有其他假說(shuō)。Axelson在對(duì)大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，門(mén)-腔分流在缺乏高胃泌素血癥的情況下可引起ECL細(xì)胞增生，對(duì)施行門(mén)-腔分流大鼠給予奧美拉唑治療引起高胃泌素血癥，其ECL細(xì)胞增生較單純應(yīng)用奧美拉唑治療者顯著。這一結(jié)果表明，除胃泌素外，還存在ECL細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子。Berendt報(bào)道3例多中心胃類(lèi)癌，親銀反應(yīng)陽(yáng)性，分泌血清素和P物質(zhì)。由于這種染色特點(diǎn)是小腸EC細(xì)胞和小腸類(lèi)癌的典型表現(xiàn)，作者認(rèn)為腫瘤來(lái)源于小腸型化生的內(nèi)分泌細(xì)胞，而不是增生的ECL細(xì)胞。也有學(xué)者認(rèn)為類(lèi)癌本身可產(chǎn)生胃泌素釋放因子或胃泌素，而不是依賴(lài)于胃酸缺乏或Zollinger-Ellison綜合征導(dǎo)致的高胃泌素血癥。Solcia回顧了44例胃底類(lèi)癌，未發(fā)現(xiàn)類(lèi)癌形成與幽門(mén)螺桿菌感染之間有聯(lián)系。