甲狀腺移植治療的研究現(xiàn)狀

　　甲狀腺功能減退癥是常見的內(nèi)分泌疾病，嚴(yán)重影響到患者的生存質(zhì)量和壽命。臨床上約90%以上的甲狀腺功能減退癥是因甲狀腺本身病變所致，主要包括先天性甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎、Graves病患者手術(shù)后及131I治療后，以及甲狀腺腫瘤患者手術(shù)治療后的患者。目前臨床常用的治療手段主要是終身服用甲狀腺激素替代治療。一直以來，細(xì)胞、組織或器官移植治療是渴望徹底治愈疾病的一種有效手段。盡管內(nèi)分泌疾病的替代治療已相當(dāng)?shù)某墒?，但胰島，甲狀腺及甲狀旁腺等移植治療仍具有極大研究價(jià)值[1,2,3]。甲狀腺組織移植或甲狀腺細(xì)胞移植徹底治愈甲狀腺功能減退癥是內(nèi)分泌臨床醫(yī)師和患者共同的期望，而甲狀腺干細(xì)胞研究，為甲狀腺移植治療帶來新的方向。

　　與傳統(tǒng)藥物替代治療相比，有效的甲狀腺移植治療具有的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在：首先，不需要終身口服藥物進(jìn)行替代治療，避免患者藥物治療依從性差的問題；其次，機(jī)體能夠按需求來進(jìn)行調(diào)節(jié)甲狀腺功能，來適應(yīng)外界環(huán)境的變化，避免了藥物替代治療過程中出現(xiàn)的甲狀腺功能減退或功能亢進(jìn)的現(xiàn)象；另外，避免長期甲狀腺素替代治療中出現(xiàn)的體重增加、冠心病、高血壓及骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)，從而提高患者生存質(zhì)量[4]。

　　一、甲狀腺組織與細(xì)胞移植

　　1．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：

　　甲狀腺組織與細(xì)胞移植的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相對(duì)成熟，并且取得了顯著的治療效果。Dobrinja等[2]將大鼠甲狀腺腺切成0.5毫米薄片，在甲狀腺全切除術(shù)后在不同時(shí)間移植到大鼠左側(cè)腹直肌，每周監(jiān)測(cè)促甲狀腺素(TSH)，游離三碘甲酰原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平，移植30 d后，70%的自體移植病例移植成功，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)；通過組織病理學(xué)觀察，能夠顯示出正常的甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)。

　　最近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[5]，將24只豚鼠隨機(jī)分為甲狀腺全切除術(shù)組、自體移植和異體移植組，進(jìn)行為期8周觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切除術(shù)組，F(xiàn)T3/FT4逐漸減少，TSH水平逐漸增高。而自體移植與異體移植組，F(xiàn)T3/FT4逐步下降，隨后逐漸增加，TSH水平逐漸下降，直到甲狀腺功能恢復(fù)到正常水平。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，移植組的所有豚鼠均具有甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)。同樣，Arauchi等[6]采用組織-細(xì)胞層片技術(shù)重建三維甲狀腺模型。予以8周齡大鼠全甲狀腺切除，F(xiàn)T3和FT4水平隨之下降，使用甲狀腺細(xì)胞層片移植1周后，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)，4周后甲減癥狀和甲狀腺功能得以顯著改善。

　　2．臨床試驗(yàn)：

　　早在1992年，Sheverdin等[7]報(bào)道了246例甲亢患者于手術(shù)治療后行甲狀腺組織自體移植的隨訪結(jié)果。發(fā)現(xiàn)甲亢手術(shù)并行甲狀腺自體移植的患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)有3.2%的患者出現(xiàn)了輕度的甲減表現(xiàn)，而6.6%的未行甲狀腺自體移植的患者出現(xiàn)了甲減，兩組的甲減發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。認(rèn)為甲狀腺組織的自體移植可能是防止甲亢手術(shù)治療后發(fā)生甲減的有效手段。

　　但是，隨后關(guān)于甲狀腺移植治療的研究報(bào)道較少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如其他器官如腎臟、肝臟等研究的多，這或許與甲狀腺素的替代治療簡單，安全，有效，成本低廉等因素有關(guān)。另一項(xiàng)有價(jià)值的研究是2002年P(guān)ankaj等[8]對(duì)7例Graves病患者和8例多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者采取甲狀腺次全切除術(shù)治療后，并將3～5 g甲狀腺組織移植到患者的胸鎖乳突肌。發(fā)現(xiàn)6例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者經(jīng)移植治療，恢復(fù)甲狀腺功能，而7例Graves病患者中有4例恢復(fù)甲狀腺功能。但在移植后6個(gè)月內(nèi)，所有的多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者的甲狀腺功能均能維持在正常水平，而僅有1例Graves病患者甲狀腺功能正常。

　　自體甲狀腺組織移植治療甲狀腺功能減退癥因不存在排斥反應(yīng)，效果明顯。但需要明確的是，移植多少甲狀腺組織才能使甲狀腺功能保持在正常功能，移植部位的選擇及移植后的長期效果如何，可能還需要更多樣本、更長期的跟蹤隨訪來評(píng)價(jià)。

　　二、甲狀腺干細(xì)胞移植

　　1．胚胎干細(xì)胞移植：

　　目前，人類干細(xì)胞的研究仍是細(xì)胞再生治療的熱點(diǎn)之一，甲狀腺胚胎干細(xì)胞研究也取得積極進(jìn)展。Lin等[9]闡述了關(guān)于甲狀腺干細(xì)胞分化和增殖的分子機(jī)制，并成功地建立了從未分化的胚胎干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)產(chǎn)生甲狀腺細(xì)胞的培養(yǎng)體系，并且鑒定了誘導(dǎo)的甲狀腺細(xì)胞的表型和特征。Jiang等[10]通過實(shí)驗(yàn)首先將小鼠胚胎干細(xì)胞形成胚狀體，然后使其誘導(dǎo)分化，最終所產(chǎn)生的細(xì)胞能夠表達(dá)甲狀腺細(xì)胞特異性蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)和表型配對(duì)盒基因8抗原(PAX-8)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)分化的細(xì)胞具有與成年人相似的甲狀腺超微結(jié)構(gòu)特征。進(jìn)一步的研究表明[11]，表達(dá)PAX8的小鼠胚胎干細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化成甲狀腺濾泡樣細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠表達(dá)甲狀腺特異性基因鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)、促甲狀腺素受體(TSHR)、甲狀腺球蛋白(TG)和甲狀腺過氧化物酶(TPO)。

　　最為值得關(guān)注的是胚胎干細(xì)胞的移植治療。Antonica等[12]在體外將小鼠胚胎干細(xì)胞分化為甲狀腺濾泡細(xì)胞，將細(xì)胞移植到甲減模型小鼠體內(nèi)后，這些濾泡細(xì)胞具有攝碘功能以及能夠合成和釋放甲狀腺激素，明顯改善了小鼠的甲減癥狀。首次證實(shí)了在體外小鼠胚胎干細(xì)胞可以被誘導(dǎo)分化為甲狀腺濾泡細(xì)胞，并且在移植體內(nèi)后具有一定的甲狀腺功能，為臨床甲狀腺干細(xì)胞移植奠定了前期基礎(chǔ)。

　　但是，關(guān)于胚胎干細(xì)胞的調(diào)控程序性細(xì)胞生長和分化的機(jī)制仍然不十分明了，仍需要進(jìn)一步研究。另外，由于倫理學(xué)的因素，胚胎干細(xì)胞的臨床研究還有諸多限制，在一定程度上也很難付諸實(shí)施。

　　2．骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植：

　　目前，使用成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向各種類型細(xì)胞的誘導(dǎo)分化研究成為干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)之一。關(guān)于甲狀腺的間充質(zhì)干細(xì)胞研究不多，國內(nèi)有人[13]通過分離培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，應(yīng)用促甲狀腺素、胰島素等試劑進(jìn)行誘導(dǎo)分化。于誘導(dǎo)培養(yǎng)第7天可見分化細(xì)胞中有甲狀腺細(xì)胞特有基因TSHR的表達(dá)；第9天檢測(cè)到分化細(xì)胞中甲狀腺細(xì)胞標(biāo)記物TTF-1的表達(dá)。初步表明了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以在體外誘導(dǎo)分化為"甲狀腺細(xì)胞"。但是否具有攝碘功能，能否合成和釋放甲狀腺激素等正常的甲狀腺功能仍然需要進(jìn)一步研究。到目前為止，仍未見到有關(guān)的臨床試驗(yàn)報(bào)道。

　　另外，此類研究不多，仍需要更多的研究闡明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向甲狀腺細(xì)胞分化的途徑以及誘導(dǎo)條件。盡管骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有來源豐富、易于采集、無異體排斥反應(yīng)、無倫理學(xué)爭議等諸多優(yōu)點(diǎn)，但能否誘導(dǎo)分化為具有正常功能的甲狀腺細(xì)胞，并通過移植方法來治療甲狀腺功能減退癥仍需深入研究。

　　3．成體干細(xì)胞移植：

　　研究認(rèn)為，在小鼠和人的甲狀腺存在成體干細(xì)胞，并且這些干細(xì)胞具有自我更新和損傷后再生的特性[14]。其實(shí)，早在1992年Dumont等[15]就提出假設(shè)，認(rèn)為在人成體甲狀腺組織內(nèi)存在甲狀腺干細(xì)胞。2006年Thomas等[16]通過分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫的組織切片和培養(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞，以及HTh74、HTC、C643、XTC133等甲狀腺癌細(xì)胞株，可表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物OCT4和早期的內(nèi)胚層標(biāo)志物GATA-4、HNF4a和PAX8。隨后Lan等[17]成功地對(duì)人甲狀腺成體干細(xì)胞進(jìn)行分離、培養(yǎng)及誘導(dǎo)分化，證明了在甲狀腺細(xì)胞中存在一定量的干細(xì)胞，在體外能夠分化成具有一定生物學(xué)功能的甲狀腺細(xì)胞。同樣，亦有證據(jù)表明[18]，使用表皮生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子進(jìn)行甲狀腺細(xì)胞培養(yǎng)，獲得的甲狀腺干細(xì)胞具有CD34＋細(xì)胞的特征，具有自我復(fù)制能力。并且在分化條件下，生成甲狀腺濾泡細(xì)胞和產(chǎn)生甲狀腺激素。

　　近期，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇可促進(jìn)甲狀腺干細(xì)胞增殖，并可維持甲狀腺干細(xì)胞球的形成，提示雌激素誘導(dǎo)的甲狀腺干細(xì)胞過度增殖可能與女性甲狀腺腫瘤發(fā)病增高相關(guān)[19]。甲狀腺成體干細(xì)胞的研究為甲狀腺干細(xì)胞移植奠定了理論基礎(chǔ)。然而，今后的研究需要明確甲狀腺干細(xì)胞在分化進(jìn)程中可能出現(xiàn)的變異及與甲狀腺腫瘤之間的關(guān)系等[20,21]。

　　三、甲狀腺干細(xì)胞移植面臨的問題

　　相對(duì)于甲狀腺組織和細(xì)胞移植，干細(xì)胞移植還面臨許多問題亟待解決。首先，要有適當(dāng)?shù)呐咛ジ杉?xì)胞或成體干細(xì)胞來源，并且能夠保證在體外擴(kuò)增到足夠多的成熟甲狀腺細(xì)胞；其次，這些移植的細(xì)胞必須能夠運(yùn)輸?shù)饣?、碘化甲狀腺球蛋白、合成甲狀腺球蛋白、在生理上能夠?chǔ)存和釋放甲狀腺激素；再者，移植使用的甲狀腺細(xì)胞的增殖能力能夠受到機(jī)體的調(diào)控，以避免在體內(nèi)過度增殖導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，以及避免移植的甲狀腺細(xì)胞發(fā)生變異導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；最后，如果患者存在自身免疫反應(yīng)，即使能夠進(jìn)行成體干細(xì)胞移植，但也難以改變其自身免疫狀態(tài)，因此移植成功與否的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是避免接受移植者的甲狀腺細(xì)胞再次受到免疫系統(tǒng)的破壞。

　　綜上所述，甲狀腺組織及細(xì)胞移植在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得明確效果，甲狀腺干細(xì)胞移植在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面也取得了一定進(jìn)展。盡管目前面臨一些問題，相信隨著研究的不斷深入，甲狀腺干細(xì)胞移植治療將會(huì)為時(shí)不遠(yuǎn)。

　　碘-131 治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥

　　碘-131 治療甲亢已有 60 多年的歷史，現(xiàn)已是美國和西方國家治療成人甲亢的首選療法。我國由 1958 年開始用碘-131 治療甲亢至今已數(shù)十萬例，在用碘-131 治療難治性重度甲亢方面積累了較豐富的經(jīng)驗(yàn)，但歐美國家的使用頻度明顯高于我國和亞洲國家。

　　現(xiàn)已明確：

　?、俅朔ò踩啽悖M(fèi)用低廉，效益高，總有效率達(dá) 95%，臨床治愈率 85% 以上，復(fù)發(fā)率小于 1%。第 1 次碘-131 治療后 3～6 個(gè)月，部分病人如病情需要可做第 2 次碘-131 治療。

　?、诘?131 在體內(nèi)主要蓄積在甲狀腺內(nèi)，對(duì)甲狀腺以外的臟器，例如心臟、肝臟、血液系統(tǒng)等不造成急性輻射損傷，可以比較安全地用于治療患有這些臟器合并癥的重度甲亢病人。

　?、畚覈鴮＜覍?duì)年齡的適應(yīng)證比較慎重。在美國等北美國家對(duì) 20 歲以下的甲亢患者用 治療已經(jīng)屢有報(bào)告。英國對(duì) 10 歲以上甲亢兒童，特別是具有甲狀腺腫大和（或）對(duì) ATD 治療依從性差者，也用碘-131 治療。

　　2004 年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分科學(xué)會(huì)制訂了我國碘-131 治療甲亢的適應(yīng)證、相對(duì)適應(yīng)證和禁忌證，本指南有某些補(bǔ)充和細(xì)化。

　　適應(yīng)證：①成人 Graves 甲亢伴甲狀腺腫大 Ⅱ 度以上；②ATD 治療失敗或過敏；③甲亢手術(shù)后復(fù)發(fā)；④甲亢性心臟病或甲亢伴其它病因的心臟??；⑤甲亢合并白細(xì)胞和（或）血小板減少或全血細(xì)胞減少；⑥老年甲亢；⑦甲亢并糖尿病；⑧毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；⑨自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)合并甲亢。

　　相對(duì)適應(yīng)證：①青少年和兒童甲亢，用ATD治療失敗、拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌證；②甲亢合并肝、腎等臟器功能損害；③浸潤性突眼。對(duì)輕度和穩(wěn)定期的中、重度浸潤性突眼可單用碘-131 治療甲亢，對(duì)進(jìn)展期患者，可在碘-131 治療前后加用潑尼松。

　　禁忌證：妊娠和哺乳期婦女。

　　碘-131 治療甲亢后的主要并發(fā)癥是甲減。國外報(bào)告甲減的發(fā)生率每年增加 5％，5 年達(dá)到 30%，10 年達(dá)到 40% - 70%。國內(nèi)報(bào)告早期甲減發(fā)生率約 10％，晚期達(dá) 59.8％。

　　核醫(yī)學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)專家都一致認(rèn)為，甲減是碘-131 治療甲亢難以避免的結(jié)果，選擇碘-131 治療主要是要權(quán)衡甲亢與甲減后果的利弊關(guān)系。發(fā)生甲減后，可以用 L-T4 替代治療，可使病人的甲狀腺功能維持正常，病人可以正常生活、工作和學(xué)習(xí)，育齡期婦女可以妊娠和分娩。

　　如果您有任何健康方面的疑問請(qǐng)?zhí)砑游⑿殴娞?hào)：健客健康咨詢，健客健康咨詢?yōu)楦魑慌笥烟峁┤鎸I(yè)的疾病咨詢和健康資訊，健客健康咨詢真誠為您服務(wù)。健康宗旨：讓每一個(gè)人更健康。