流感是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病。近10余年上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)用于流感防治取得一定效果，其中奧司他韋在成人及兒童中已廣泛應(yīng)用，帕拉米韋作為第1個(gè)靜脈應(yīng)用的NAI已在我國(guó)上市，并應(yīng)用于兒童。現(xiàn)主要介紹常用NAI及其他抗流感藥物的作用機(jī)制、特點(diǎn)和應(yīng)用現(xiàn)狀。

一、流感病毒的結(jié)構(gòu)

流感病毒屬于正黏病毒科，是一種單股負(fù)鏈RNA病毒。病毒結(jié)構(gòu)自外而內(nèi)可分為包膜、基質(zhì)蛋白及核心3個(gè)部分?；|(zhì)蛋白構(gòu)成了病毒的外殼骨架，骨架中有基質(zhì)蛋白(M1)和膜蛋白(M2)。M2蛋白具有離子(主要是鈉離子)通道和調(diào)節(jié)膜內(nèi)pH值的作用，但數(shù)量很少。根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原決定簇的不同，將流感病毒分為甲型(A)、乙型(B)、丙型(C)。甲型流感流行性最廣，致病性強(qiáng)，丙型較少見(jiàn)。甲型流感病毒的包膜上嵌有血凝素(hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)2種糖蛋白，根據(jù)2種糖蛋白的不同進(jìn)一步分為H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亞型，這2種蛋白在流感病毒入侵宿主細(xì)胞及傳播過(guò)程中起重要作用。

二、常用抗流感藥物特點(diǎn)

目前臨床使用的抗流感病毒藥物主要包括NAI和M2離子通道阻滯劑。

1.NAI

流感病毒感染上皮細(xì)胞后，在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生新的病毒，然后在NA的水解下脫離宿主細(xì)胞，繼續(xù)感染其他健康人體細(xì)胞。NAI通過(guò)抑制病毒包膜上的NA，阻斷病毒顆粒從感染的宿主細(xì)胞表面脫落，從而阻止病毒在宿主細(xì)胞間擴(kuò)散。目前國(guó)內(nèi)上市的NAI有3種：奧司他韋(Oseltamivir)、扎那米韋(Zanamivir)和帕拉米韋(Peramivir)。拉尼米韋(Laninamivir)于2010年在日本上市，在我國(guó)尚未獲批用于流感的治療。NAI用于治療甲型和乙型流感，對(duì)甲型H5N1和甲型H7N9禽流感病毒也有抑制作用，是目前抗流感病毒的主要藥物。

①奧司他韋

1999年，奧司他韋在美國(guó)首次用于治療成人和青少年流感，此后在2000年開(kāi)始用于1歲以上兒童的流感治療，2005年起開(kāi)始用于預(yù)防治療。目前美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)奧司他韋用于1歲及1歲以上兒童的治療和預(yù)防，年齡>14d的新生兒僅用于治療。奧司他韋僅有口服劑型，目前有顆粒劑(規(guī)格有15mg和25mg)和膠囊(75mg)2種劑型，在只有膠囊劑型時(shí)兒童服用可將膠囊掰開(kāi)，藥粒按所需劑量倒入口感好的液體中(如巧克力糖漿、玉米糖漿等)服用。奧司他韋口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經(jīng)肝臟和/或腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，3～4h達(dá)峰濃度，成人清除半衰期約為7.7h。奧司他韋具有較高的口服生物利用度，至少75%經(jīng)首過(guò)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)閵W司他韋羧酸，<5%在尿液中以?shī)W司他韋羧酸的形式被重吸收。

奧司他韋是目前應(yīng)用最廣泛的成人和兒童抗流感病毒藥物。最佳給藥時(shí)間是出現(xiàn)流感癥狀的48h內(nèi)使用，推薦療程為5d，癥狀嚴(yán)重者，最長(zhǎng)療程可達(dá)10d。在一項(xiàng)兒童大型隨機(jī)試驗(yàn)中，使用奧司他韋治療流感與服用安慰劑相比，病程大約縮短1d，顯著降低中耳炎的發(fā)生率和抗生素的使用。2014年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，服用奧司他韋較安慰劑組可將既往健康兒童的流感癥狀平均持續(xù)時(shí)間縮短約29h，成人縮短約17h。發(fā)病后盡早應(yīng)用奧司他韋可能效果更好。有研究顯示，在流感癥狀出現(xiàn)24h內(nèi)給1～3歲兒童服用奧司他韋，可將癥狀持續(xù)平均時(shí)間縮短3.5d；在癥狀出現(xiàn)5d內(nèi)開(kāi)始使用可將癥狀持續(xù)平均時(shí)間縮短1d。但奧司他韋不能縮短患流感的支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)患兒的癥狀持續(xù)時(shí)間。

奧司他韋在兒童中應(yīng)用安全性較好。文獻(xiàn)報(bào)道兒童的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)和皮疹，對(duì)于12個(gè)月以下的嬰兒不增加神經(jīng)系統(tǒng)不良事件和病死率。

包括奧司他韋在內(nèi)的NAI有少見(jiàn)的精神神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，包括譫妄、幻覺(jué)、意識(shí)不清、行為異常、抽搐和腦炎等，通常是突然發(fā)生，并且很快好轉(zhuǎn)。NAI還罕見(jiàn)引起嚴(yán)重的皮膚不良事件(包括中毒性表皮松解綜合征、StevensJohnson綜合征、多型紅斑等)和死亡。這些不良事件不除外由流感病毒本身引發(fā)。

奧司他韋可用于嬰幼兒，<1歲患兒推薦口服治療劑量為3mg/kg，2次/d。早產(chǎn)兒由于腎功能不成熟，藥物清除較慢，對(duì)足月兒推薦的劑量在早產(chǎn)兒中可能導(dǎo)致藥物濃度過(guò)高。根據(jù)美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所抗病毒研究協(xié)作組有限的研究數(shù)據(jù)，矯正胎齡<38周、38～40周和>40周的嬰兒奧司他韋的治療口服劑量分別為1.0mg/kg，2次/d、1.5mg/kg，2次/d和3.0mg/kg，2次/d。

②扎那米韋

扎那米韋是最先研制出的NAI，1999年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。扎那米韋對(duì)流感病毒的抑制是以慢結(jié)合的方式進(jìn)行，具有高度特異性，可用于5歲以上兒童的預(yù)防和7歲以上兒童的治療。其口服生物利用度低(1%～5%)，故僅用于吸入給藥。扎那米韋鼻內(nèi)或經(jīng)口吸入給藥后平均10%～20%被吸收，1～2h達(dá)最大血漿濃度，其生物利用度平均為2%，約90%以原型經(jīng)尿液排泄，清除半衰期約為3h。

扎那米韋短期內(nèi)能有效改善流感癥狀，在癥狀初起2d內(nèi)用藥療效較好。有薈萃分析顯示，與對(duì)照劑比較，扎那米韋不能縮短流感兒童的平均癥狀持續(xù)時(shí)間，但在成人可縮短約1.5d。劑型為干粉吸入，不良反應(yīng)較少，主要為鼻部癥狀，偶可引起支氣管痙攣和過(guò)敏反應(yīng)。某些小年齡兒以及呼吸道疾病的患者難以將藥物輸送至感染部位，且偶爾會(huì)引起干粉吸入相關(guān)咳嗽。其靜脈制劑處于臨床研究中，今后有望用于重癥流感患兒的治療。扎那米韋不適用于5歲以下的小兒，對(duì)有哮喘等肺部基礎(chǔ)疾病的患兒不推薦使用。

③帕拉米韋

帕拉米韋是在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的互相作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成的環(huán)戊烷衍生物。其4個(gè)極性不同的基團(tuán)分別作用于流感病毒NA結(jié)構(gòu)中不同的活性位點(diǎn)區(qū)域，強(qiáng)烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細(xì)胞的復(fù)制和釋放，結(jié)合度好，是一種新型高效的NAI，對(duì)甲型流感和乙型流感均有效。中國(guó)于2011年完成所有臨床研究，在2013年4月批準(zhǔn)帕拉米韋注射液上市，是第1個(gè)批準(zhǔn)上市的靜脈應(yīng)用的NAI，在國(guó)內(nèi)可用于各年齡段人群。2009年甲型H1N1流行期間美國(guó)曾臨時(shí)批準(zhǔn)該藥用于兒童和成人治療，患者對(duì)該藥耐受較好。2014年12月美國(guó)正式批準(zhǔn)帕拉米韋適用于18歲及以上，且流感癥狀發(fā)生<2d的患者，在美國(guó)尚不能用于兒童。

兒童建議劑量為10mg/kg，單次最大劑量為600mg，推薦單次給藥，癥狀嚴(yán)重者，可根據(jù)病情，1次/d，1～5d連續(xù)給藥。該藥的特點(diǎn)是起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)，有研究顯示，帕拉米韋單劑治療的療效與磷酸奧司他韋5d治療療效相當(dāng)。由于是靜脈給藥，帕拉米韋適合用于重癥流感患者及無(wú)法口服的幼兒治療。多項(xiàng)臨床研究顯示，帕拉米韋與磷酸奧司他韋抗流感病毒療效相近。一項(xiàng)日本的臨床研究顯示，117例兒童(125d～15歲)接受帕拉米韋治療甲型H1N1感染中發(fā)生的不良事件和藥品不良反應(yīng)均解決或很快好轉(zhuǎn)。

2.M2離子通道阻滯劑

M2離子通道阻滯劑包括金剛烷胺和金剛乙胺，可通過(guò)阻斷流感病毒M2蛋白的離子通道抑制病毒復(fù)制。因乙型流感病毒缺乏M2膜蛋白，故這類(lèi)藥物僅用于治療甲型流感，對(duì)乙型流感無(wú)效。該類(lèi)藥物的臨床不良反應(yīng)較多，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如頭暈、焦慮、抑郁、頭痛等，甚至發(fā)生幻覺(jué)和驚厥；胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐。此外，流感病毒M2離子通道蛋白第31位氨基酸突變引起該藥高耐藥性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和耐藥問(wèn)題限制了該類(lèi)藥物在兒科臨床的應(yīng)用。

3.中藥

2009年H1N1和2013年H7N9流行時(shí)期，我國(guó)推薦并批準(zhǔn)了一些中草藥的應(yīng)用。其中金銀花、連翹、金蓮花等都是用于預(yù)防和治療流感方劑中的常見(jiàn)藥物。中醫(yī)藥從整體入手，其辨證論治觀點(diǎn)在流感防治中的作用是肯定的。中西醫(yī)結(jié)合治療流感仍需不斷探索，并逐步國(guó)際化。

三、預(yù)防流感的藥物選擇

盡管疫苗接種是預(yù)防流感病毒感染最好的方法，但在流感暴發(fā)時(shí)，不能采用疫苗預(yù)防的人群和一些重點(diǎn)兒童人群可采用藥物預(yù)防。推薦人群：

(1)不能接種流感疫苗的高危兒童，或存在免疫異常、對(duì)疫苗無(wú)反應(yīng)的兒童；

(2)疫苗接種2周內(nèi)的高危兒童；

(3)與未免疫的高危兒童或年齡<24個(gè)月的嬰幼兒密切接觸的家庭成員或看護(hù)人；

(4)為控制流感暴發(fā)在未進(jìn)行免疫接種的兒童人群中使用或在兒童聚集處(如幼兒園)使用；

(5)家庭成員暴露后的預(yù)防，與有流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)且密切接觸流感患者后的預(yù)防；

(6)社區(qū)或家庭暴發(fā)流感，流感的流行株和疫苗不符。

奧司他韋和扎那米韋均可用于預(yù)防治療，對(duì)符合預(yù)防性用藥指征者，建議早期(盡量于暴露48h內(nèi))使用，連用至末次暴露后7～10d；未能于暴露48h內(nèi)用藥者，仍建議預(yù)防給藥。藥物預(yù)防的具體用法。

四、治療流感的藥物選擇

對(duì)于大多數(shù)既往健康的兒童，流感是一種溫和且自限性的感染，通常不必抗病毒藥物治療。過(guò)多藥物治療可能有助于病毒產(chǎn)生耐藥性，并且可增加藥物本身對(duì)機(jī)體所致的不良反應(yīng)。以下情況適于抗流感藥物治療。

1.推薦使用抗流感藥物

(1)凡實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確認(rèn)或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患兒，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)及流感病情嚴(yán)重程度，均應(yīng)當(dāng)在發(fā)病48h內(nèi)給予治療；

(2)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或高度懷疑流感的住院患兒，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48h后標(biāo)本流感病毒檢測(cè)陽(yáng)性，亦推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療。

2.考慮使用抗流感藥物

(1)臨床懷疑流感存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)病>48h病情無(wú)改善和48h后標(biāo)本檢測(cè)陽(yáng)性的流感門(mén)診患兒；

(2)臨床高度懷疑或?qū)嶒?yàn)室確認(rèn)流感、無(wú)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素、發(fā)病<48h就診，但希望縮短病程，并進(jìn)而降低可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性，或者與流感高危患者有密切接觸史的門(mén)診患兒，可以考慮使用抗病毒藥物治療。其中癥狀顯著且持續(xù)>48h的患兒也可以從抗病毒治療中獲益。

抗病毒藥物選擇主要根據(jù)藥物的特點(diǎn)和耐藥性。

流感病毒的耐藥性不斷變化，藥物的敏感性要參考病毒監(jiān)測(cè)結(jié)果。奧司他韋已出現(xiàn)了耐藥。NAI對(duì)近年大多數(shù)季節(jié)性流感有效，對(duì)禽流感也有一定效果。WHO對(duì)2014年至2015年收集到的13312株流感病毒進(jìn)行NAI耐藥檢測(cè)，所有病毒對(duì)磷酸奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋和拉尼米韋的總耐藥率僅約為0.5%，較2013年至2014年的1.9%有所下降，接近2012年至2013年的0.6%。耐藥株對(duì)奧司他韋耐藥時(shí)對(duì)其他NAI仍可能敏感。

NAI治療應(yīng)盡可能在流感癥狀出現(xiàn)的48h內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用。奧司他韋廣泛用于成人和兒童治療。扎那米韋用于7歲以上兒童及成人，但不適用于存在哮喘等肺部基礎(chǔ)疾病的患者。帕拉米韋在兒童應(yīng)用的臨床研究相對(duì)較少，耐藥性研究有限，在中國(guó)可用于各年齡段兒童，可用于重癥患者和不能口服或不能接受霧化的患兒。M2離子通道阻滯劑僅對(duì)甲型流感有效，但耐藥監(jiān)測(cè)顯示其對(duì)甲型H1N1(2009)、甲型H3N2幾乎全部耐藥，對(duì)近年季節(jié)性流感耐藥率很高，故目前不用于流感的經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療。中藥可用于輕癥治療或重癥患者的輔助治療。

五、小結(jié)

抗原漂移導(dǎo)致預(yù)測(cè)季節(jié)性流感菌株十分困難，因此疫苗接種并不能對(duì)所有人群起到免疫保護(hù)作用。如何正確選擇和使用抗流感藥物對(duì)臨床非常重要。常用藥物需結(jié)合中國(guó)人群特點(diǎn)及病毒流行趨勢(shì)選擇。在中國(guó)批準(zhǔn)用于兒童治療的帕拉米韋，對(duì)于重癥患兒及嬰幼兒的療效、安全性及耐藥性仍有待于更深入的研究。