川崎病多發(fā)生于5歲以下兒童，冠狀動(dòng)脈病變是其主要并發(fā)癥，也是影響患者預(yù)后的重要因素。并發(fā)巨大冠狀動(dòng)脈瘤時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成可致心肌梗死，存在猝死風(fēng)險(xiǎn)。小劑量阿司匹林廣泛用于川崎病患者預(yù)防血栓形成，但對(duì)于川崎病合并巨大冠狀動(dòng)脈瘤患兒，單獨(dú)使用阿司匹林并不能預(yù)防血栓形成。2004年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)建議，川崎病并巨大冠狀動(dòng)脈瘤患兒應(yīng)常規(guī)使用小劑量阿司匹林聯(lián)合華法林抗凝治療。一項(xiàng)回顧性研究也證實(shí)了阿司匹林聯(lián)合華法林治療可以降低心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。川崎病并巨大冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈瘤患兒抗凝治療INR目標(biāo)值為1.5～2.5[19]。

 

　　6．深靜脈血栓形成：

 

　　深靜脈血栓(DVT)形成在兒童患者中的檢出越來(lái)越多。新生兒中央靜脈置管或者臍靜脈導(dǎo)管發(fā)生血栓栓塞，單側(cè)或雙側(cè)腎靜脈血栓形成以及存在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的患兒，均需給予抗凝治療[20]。防治深靜脈血栓的INR目標(biāo)值建議維持在2.1～3.25。兒童(尤其是青少年)深靜脈血栓患者使用低分子肝素與華法林的橋接治療超過(guò)3個(gè)月可使復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)降低至0[21]。兒童深靜脈血栓常用的治療藥物包括依諾肝素、低分子量肝素、華法林以及其他替代藥物如比伐盧定、阿加曲班及磺達(dá)肝素，但華法林是唯一被認(rèn)可的口服抗凝劑。但無(wú)需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能的口服藥物對(duì)兒科患者來(lái)說(shuō)是最優(yōu)的。因此，越來(lái)越需要新的抗凝選擇。目前并沒(méi)有美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的直接口服抗凝血?jiǎng)┻m應(yīng)證和兒童劑量。兩類直接口服抗凝藥分別是組成Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)和直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群)[20]。

 

 

　　目前兒童華法林劑量的估算是從成人推斷得出。華法林起始劑量主要是基于患兒體重，年齡也是一個(gè)重要的變量因素。成人患者藥物基因多態(tài)性被用來(lái)確定華法林的起始劑量。雖然有一些研究通過(guò)藥物基因多態(tài)性來(lái)預(yù)測(cè)兒童華法林的起始劑量，但這種做法在實(shí)際工作中并不常見(jiàn)。一項(xiàng)兒科研究報(bào)道中[1]，華法林劑量主要參照年齡(不包括負(fù)荷劑量)，之后結(jié)合INR監(jiān)測(cè)來(lái)進(jìn)行劑量調(diào)整。在門(mén)診實(shí)踐中，為了使每日INR值最小化，經(jīng)常基于兒科的研究報(bào)道或者經(jīng)驗(yàn)，不用負(fù)荷劑量，用以年齡來(lái)計(jì)算的劑量進(jìn)一步修改。華法林起始劑量可以基于年齡、體重計(jì)算：2～12歲0.09mg/kg；12歲以上0.08mg/kg。劑量選擇符合適用的藥片規(guī)格，便于分配。華法林的劑量根據(jù)INR結(jié)果調(diào)整，文獻(xiàn)[1]為啟動(dòng)負(fù)荷華法林劑量來(lái)提供參考建議，起始量第1日(若INR基礎(chǔ)值為1.0～1.3)，華法林負(fù)荷劑量為0.2mg/kg(最大劑量為10mg)，F(xiàn)ontan術(shù)患者或有肝臟疾病者負(fù)荷劑量為0.1mg/kg；第2～4日INR為1.1～1.3、1.4～1.9、2.0～3.0、3.1～3.5、>3.5時(shí)，調(diào)整方法分別為重復(fù)負(fù)荷劑量、50%負(fù)荷劑量、50%負(fù)荷劑量、25%負(fù)荷劑量、停藥直至INR<3.5(然后以上次劑量的50%重新開(kāi)始)。維持量(INR達(dá)到目標(biāo)值3～4d后)，INR為1.1～1.3、1.4～1.9、2.0～3.0、3.1～3.5、>3.5時(shí)，調(diào)整方法分別為劑量增加20%、劑量增加10%、劑量不變、劑量減小20%、停藥直至INR<3.5(然后以原始劑量的50%重新開(kāi)始)。這種方法需要至少連續(xù)評(píng)價(jià)4dINR值，也是兒童應(yīng)用最廣泛的計(jì)算方法。如果INR達(dá)到治療量，可停止低分子肝素治療。如果未達(dá)到治療維持量的INR，繼續(xù)低分子肝素治療以及增加華法林，直到INR達(dá)到治療維持量[1]。

 

　　四、INR的監(jiān)測(cè)與華法林使用的管理

 

　　INR用于評(píng)估華法林抗凝效果[3]。不同患兒華法林的有效劑量不同，不同的疾病INR目標(biāo)值也有差異，尚有其他因素如藥物和食物等影響，因而實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的INR目標(biāo)值復(fù)雜且困難。

 

　　急性血栓形成患兒在使用華法林前先使用普通肝素、低分子肝素或者磺達(dá)肝素。由于華法林對(duì)血液中已存在的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并無(wú)作用，通常聯(lián)合使用低分子肝素和華法林3～5d，若INR達(dá)到目標(biāo)值，即停用低分子肝素；若尚未達(dá)到INR目標(biāo)值，繼續(xù)使用低分子肝素并調(diào)整華法林用量直至達(dá)到INR目標(biāo)值。一旦患者達(dá)到INR目標(biāo)值，即可在門(mén)診建檔管理，此后2～3周內(nèi)每周檢測(cè)1次INR，以期獲得穩(wěn)定的華法林劑量和INR值。一旦達(dá)到穩(wěn)定的華法林劑量和INR值，則每2周或定期檢測(cè)INR。如果劑量沒(méi)有改變，大多數(shù)患兒檢測(cè)INR的時(shí)間間隔可以延長(zhǎng)(每3～4周檢測(cè)1次)。如果患者藥物有變化、飲食中維生素K攝入量改變、嘔吐或腹瀉、長(zhǎng)期使用抗生素、肝功能異常等，應(yīng)完善檢查來(lái)確定潛在的影響因素及INR檢測(cè)頻度。此外，患者也應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定的含維生素K的食物及攝入量[1]。

 

　　如果患者始終未能達(dá)到INR目標(biāo)值或INR值波動(dòng)超過(guò)3～4周，則可能是由其他因素如年齡、營(yíng)養(yǎng)障礙、心力衰竭、藥物敏感性異?；蝻嬍匙兓人隆Ｔ谑褂萌A法林期間發(fā)生出血事件，建議進(jìn)行基因檢測(cè)：VKORC1(21639g．a(chǎn))、CYP2C9*2和CYP2C9*3，有助于確定出血原因是飲食、同時(shí)使用藥物、藥物基因多態(tài)性或其他臨床因素。目前不推薦檢測(cè)CYP2C9*5、*6、*8、*11和CYP4F2(V433M)。出血事件的危險(xiǎn)因素包括年齡、胃腸道及呼吸道出血史、高血壓、嚴(yán)重心臟病、貧血、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、腎功能不全、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入、新發(fā)生的心房顫動(dòng)、患者接受三聯(lián)療法(氯吡格雷、阿司匹林和華法林)等。INR低于2.0時(shí)存在血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，而INR大于4.0時(shí)則增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

 

　　兒童華法林長(zhǎng)期治療的管理較為困難，特別是1歲以下患兒，口服華法林的患兒父母對(duì)于患兒的免疫接種問(wèn)題持猶豫態(tài)度。普遍認(rèn)為接種疫苗可能導(dǎo)致接受華法林治療的患兒產(chǎn)生不良事件。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，接受華法林治療的兒童由于其潛在的心臟疾病在免疫接種時(shí)存在出血風(fēng)險(xiǎn)。但在澳大利亞墨爾本皇家兒童醫(yī)院的一項(xiàng)研究中，包括心臟病患兒在內(nèi)，87%進(jìn)行免疫接種的患兒的INR目標(biāo)值在2.0～3.0，有意義的INR值為(2.3&plusmn;0.53)，研究結(jié)果表明，在接受華法林治療的患兒中進(jìn)行免疫接種并未導(dǎo)致顯著的出血風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)建議，所有兒童都應(yīng)接種疫苗，包括那些有出血性疾病者[22]。

 

　　華法林通過(guò)對(duì)維生素K依賴蛋白——谷氨酸末端的羧化作用起效，因而對(duì)維生素K依賴的蛋白也可能產(chǎn)生不利影響。羧酸鹽蛋白質(zhì)具有高親和力結(jié)合的鈣，三羧酸鹽蛋白質(zhì)是存在于骨基質(zhì)、骨鈣素中最豐富的蛋白質(zhì)，骨鈣蛋白是在這種蛋白中最豐富的，在新骨基質(zhì)形成期間產(chǎn)生成骨細(xì)胞。獲取骨礦物質(zhì)最重要的時(shí)期是童年和青春期后期，長(zhǎng)期用華法林治療的兒童可能導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲取欠佳。在童年積累足夠的骨量在預(yù)防兒童骨折和預(yù)防晚年骨質(zhì)疏松癥來(lái)說(shuō)都是很重要的。因而對(duì)長(zhǎng)期口服華法林的患兒進(jìn)行骨密度監(jiān)測(cè)非常重要[23]。

 

　　此外，心臟瓣膜置換術(shù)后長(zhǎng)期口服華法林抗凝治療的患兒尚可見(jiàn)氣管支氣管鈣化。氣管支氣管的鈣化常被放射檢查忽視，其原因和臨床意義仍然未知，有研究結(jié)果表明氣管支氣管的鈣化和長(zhǎng)期華法林治療可能存在相關(guān)性[24]。

 

　　多數(shù)情況華法林治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，可能持續(xù)患者一生。慢性病管理的復(fù)雜性也影響了華法林的使用。適當(dāng)給予干預(yù)措施以提高治療效能，同時(shí)建立良好的行為模式、改善健康狀況，都是有效和可持續(xù)的方法?？紤]到有些患兒需長(zhǎng)期抗凝治療，對(duì)于居住在偏遠(yuǎn)農(nóng)村、需頻繁檢測(cè)INR的患兒來(lái)說(shuō)，家庭檢測(cè)是最好的選擇，因而家庭檢測(cè)設(shè)備值得推薦[25]。對(duì)長(zhǎng)期使用華法林患者的管理策略包括：(1)遵照華法林劑量最新指南修訂醫(yī)院藥物配方；(2)華法林INR值的測(cè)定固定在一天的某個(gè)時(shí)段(如中午1：00—2：00)；(3)記錄相應(yīng)華法林劑量對(duì)應(yīng)的INR值；(4)藥房電腦系統(tǒng)要求藥劑師確認(rèn)目標(biāo)INR，如果使用劑量沒(méi)有按照指南推薦的劑量，藥劑師需要聯(lián)系內(nèi)科醫(yī)師，使劑量按照指南推薦劑量執(zhí)行[26]。此外，增加患兒及其家長(zhǎng)疾病有關(guān)的健康知識(shí)，可以強(qiáng)化患兒及其家長(zhǎng)的自我管理。