【綜述】耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌的感染現(xiàn)狀及治療進展！

　　肺炎克雷伯桿菌(Klebsiellapneumoniae，KP)是一種機會致病菌，是導(dǎo)致社區(qū)獲得性感染和院內(nèi)感染的常見病原菌之一，呈全球性流行趨勢。碳青酶烯類抗生素往往是控制KP感染時最后選擇的藥物。然而，近年來隨著碳青酶烯類抗生素的廣泛使用，耐碳青酶烯類肺炎克雷伯桿菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)逐漸出現(xiàn)并廣泛流行，重癥監(jiān)護病房(PICU)中呼吸機相關(guān)肺炎的患兒及其他感染類型的患兒中多次檢出CRKP。CRKP感染控制難度大，病死率高，已成為院內(nèi)死亡的獨立危險因素[1]?，F(xiàn)就CRKP的感染現(xiàn)狀及治療進展作一綜述。

　　一、CRKP的感染現(xiàn)狀及耐藥機制

　　1．CRKP感染現(xiàn)狀：

　　20世紀90年代隨著產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs)腸桿菌屬廣泛流行，碳青酶烯類抗生素成為控制腸桿菌屬感染的最后藥物，然而隨著其被大量應(yīng)用，耐碳青酶烯類腸桿菌屬(carbapenem-resistantenterobacteriaceae，CRE)逐漸廣泛流行[2]。目前研究認為，抗生素的長期使用、患者病情危重、醫(yī)用設(shè)備長期植入、院內(nèi)感染防御措施不完善為CRE感染的高危因素[3]。在兒童CRE感染因素分析中，使用免疫抑制劑、長期使用抗生素、住院時間延長為感染CRE的高危因素，其中抗生素長期使用與兒童CRE感染相關(guān)性最大[4，5，6，7]。美國5%的醫(yī)院及18%的保健機構(gòu)均報道了CRE的感染[2]，其中兒童感染占1%～5%[4]。有數(shù)據(jù)顯示，CRE感染致死率為50%，在兒童中也有文獻報道致死率高達38%[8]，據(jù)推測，在未來每6例外科手術(shù)患者中會有1例死于CRE感染[9]，CRKP感染已對全球人類健康構(gòu)成嚴重威脅。歐洲CDC最新數(shù)據(jù)顯示，2013年9300例CRE感染患者中，CRKP感染7900例，CRKP已成為CRE中最主要的致病菌[10]。關(guān)于成人CRKP感染診斷及治療方面的經(jīng)驗和研究不斷積累[11，12，13]，但兒童方面，僅有來自有限的數(shù)個國家的研究報道[14，15]，最大的研究是一項樣本量為64例的單中心回顧性研究[8]。世界首例兒童CRKP感染由拉丁美洲的哥倫比亞報道[16]，該菌由于產(chǎn)維羅納金屬蛋白酶(vironaintegrin-encodedmetallo-β-lactamase，VIM)而耐藥，隨后該地區(qū)又報道了一起發(fā)生在新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)的暴發(fā)感染[17]。美國有文獻綜合近10年來數(shù)據(jù)顯示，兒童院內(nèi)CRKP感染率從1999至2000年的0上升為2011至2012年的1.74%[18]；我國2012年CHINET克雷伯菌屬細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，兒童KP對美羅培南、亞胺培南耐藥率分別為7.7%、6.7%，較2011年同期數(shù)據(jù)也有上升趨勢[19]?？梢奀RKP雖未在兒童中廣泛流行，但已呈現(xiàn)逐漸上漲趨勢。

　　2．CRKP耐藥機制：

　　CRKP耐藥主要是因為該菌株產(chǎn)碳青霉烯酶，其編碼基因位于可轉(zhuǎn)移基因元件上，易導(dǎo)致耐藥基因在不同菌種及菌屬之間水平傳播，造成嚴重的院內(nèi)交叉感染和耐藥菌的擴散。該酶能高效水解青霉素、頭孢菌素、氨曲南和碳青霉烯類抗生素，其主要包括肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯酶(Klebsiellapneumoniaecarbapenemase，KPC)、新德里金屬蛋白酶(newDelhimetallo-β-lactamase，NDM)、VIM、苯唑西林酶-48(Oxacillinase-48，OXA-48)等。其中產(chǎn)KPC為CRKP耐藥的主要原因，自2001年在美國北卡羅來納州首次發(fā)現(xiàn)以來[20]，美國已有36個州的KP中檢測到此酶，該酶主要分為7型，其中主要以KPC-2和KPC-3型流行為主。OXA-48主要在歐洲與拉丁美洲地區(qū)發(fā)現(xiàn)[21]。NDM、VIM金屬酶主要流行于希臘地區(qū)[22]。此外CRKP耐藥還與細菌產(chǎn)Ampc酶聯(lián)合細胞表面膜蛋白(ompk35或ompk36)表達缺失相關(guān)[23]。

　　二、CRKP感染的治療進展

　　藥敏試驗研究顯示CRKP僅對多黏菌素、慶大霉素、替加環(huán)素敏感，治療措施非常有限。多黏菌素和慶大霉素雖可用于治療CPKP感染，但由于腎臟和神經(jīng)毒性，單藥應(yīng)用仍受限。替加環(huán)素是一種甘氨酰環(huán)素，對多數(shù)腸桿菌科細菌具有廣譜抗菌活性，雖然體外研究顯示替加環(huán)素對產(chǎn)KPC酶和金屬酶的腸桿菌科細菌具有100%抗菌活性[24]，但臨床上仍有替加環(huán)素治療失敗的案例出現(xiàn)[25]，其有效性試驗研究多為聯(lián)合治療的研究。目前關(guān)于CRKP感染控制的研究普遍認為聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療。

　　1．聯(lián)合抗感染：

　　尚無大樣本的隨機對照研究來為制定CRKP感染治療指南提供有力的依據(jù)。體外研究顯示，多黏菌素B與美羅培南或替加環(huán)素聯(lián)合使用有良好的協(xié)同作用[26]。近年來也有一些臨床文獻的報道顯示，對于CRKP感染敗血癥的患者采用聯(lián)合抗感染治療方案可明顯降低其致死率。2011年希臘學(xué)者文獻報道，基于替加環(huán)素的二聯(lián)、三聯(lián)(包括與美羅培南的聯(lián)合)抗CRKP感染病死率明顯低于單藥抗感染治療(文中未提及抗生素的具體用法)[27]。2012年Tumbarello等[28]對125例CRKP感染敗血癥患者致死率進行危險因素分析，三聯(lián)抗感染方案包括美羅培南、替加環(huán)素、多黏菌素的治療30d病死率較其他方案明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兒童屬于特殊人群，對于兒童CRKP感染應(yīng)選擇敏感且毒副作用小的藥物，目前治療上多借鑒成人治療的經(jīng)驗，大多為聯(lián)合治療。有研究報道兒童使用基于美羅培南的聯(lián)合治療方案可降低CRKP感染致死率[29]。2012年國外報道替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類、環(huán)丙沙星治療9例兒童CRKP感染獲得良好的療效，其中替加環(huán)素使用劑量為1mg/kg，每12小時1次[30]。多黏菌素雖因其不良反應(yīng)而受限，但一項來自美國的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，仍有22%的感染專家在臨床選擇多黏菌素，效果較好且毒副作用較輕[31]。歐洲地區(qū)現(xiàn)批準多黏菌素用于兒童(腎功能正常)的推薦劑量為2.5～5.0mg/(kg·d)，分2～4次使用[32]，雖然缺乏相關(guān)研究，但有報道提示兒童使用多黏菌素其腎毒性及神經(jīng)毒性較成人發(fā)生率低，認為多黏菌素在兒童中使用較為安全[33]。故針對兒童CRKP的感染，可根據(jù)藥敏結(jié)果權(quán)衡利弊選擇可行的抗生素，在使用抗生素的過程中密切監(jiān)測其不良反應(yīng)，使治療獲得最佳效果。更規(guī)范的治療期待開展進一步大樣本的臨床研究。

　　2．新的酶抑制劑：

　　β內(nèi)酰胺酶根據(jù)氨基酸和核苷酸序列可分為絲氨酸β內(nèi)酰胺酶(AmblerA組、C組和D組)和金屬酶(B組)。目前上市的酶抑制劑主要包括克拉維酸、他唑巴坦、舒巴坦3種，他們對碳青霉烯酶無活性，而且對C類酶(如AmpC)無臨床作用，另外對大多數(shù)B類或D類酶沒有活性[34]。阿維巴坦(Avibactam)是一種新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物，針對絲氨酸為活性位點的β內(nèi)酰胺酶而設(shè)計，是目前最被看好的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶譜較廣，可抑制A組(包括ESBLs及KPC酶)、C組(主要是AmpC酶)和部分D組β內(nèi)酰胺酶(如OXA-48)。阿維巴坦對碳青霉烯酶KPC-2和C組β內(nèi)酰胺酶抑制作用顯著優(yōu)于其他的酶抑制劑[35]，與頭孢或碳青酶烯類抗生素合用時，具有廣譜抗菌活性，尤其是對含有ESBLs的大腸桿菌和KP、含有超量AmpC酶的大腸桿菌以及同時含有AmpC和ESBLs的大腸桿菌的抗菌活性顯著。

　　阿維巴坦的復(fù)合制劑主要包括頭孢他啶-阿維巴坦，頭孢洛林脂-阿維巴坦，氨曲南-阿維巴坦。目前頭孢他啶-阿維巴坦復(fù)合制劑(聯(lián)合甲硝唑)治療復(fù)雜性腹腔感染已完成Ⅲ期臨床試驗，已于2015年2月獲美國食品藥品管理局批準上市，適應(yīng)證主要包括復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染、革蘭陰性桿菌感染；頭孢洛林脂-阿維巴坦主要是針對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌在內(nèi)的陽性球菌，尚未批準上市；氨曲南-阿維巴坦主要是針對革蘭陰性菌[36]，2013年有研究發(fā)現(xiàn)其對金屬β-內(nèi)酰胺酶和ESBLs或C類酶革蘭陰性菌具有抑制作用，目前正處于Ⅰ期臨床研究中。含阿維巴坦β內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑的出現(xiàn)是應(yīng)對當前KP耐藥挑戰(zhàn)的重要進展，值得臨床期待。但是阿維巴坦對金屬酶無抑制作用，KP還存在通透性改變等其他耐藥機制，含阿維巴坦的β內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑并不能解決KP現(xiàn)今所有的耐藥，尚需研發(fā)新的抗菌藥物。

　　CRKP呈全球范圍內(nèi)流行趨勢，雖然兒童中尚未廣泛流行，但CRKP感染致死率高，治療難度大，對兒童健康構(gòu)成嚴重威脅。美國疾病預(yù)防控制中心及美國疾病管制中心醫(yī)院管制實施建議委員會制定的新的防治指南要求所有CRKP感染的患者均需接觸隔離[37]，所以各大醫(yī)院除了合理使用抗生素之外，也要注重早期發(fā)現(xiàn)和采取嚴密的隔離措施。現(xiàn)有的研究認為多黏菌素、替加環(huán)素、美羅培南的三聯(lián)抗感染治療對降低KPC陽性KP感染敗血癥病死率有效，CRKP其他類型感染的大樣本臨床研究有待開展。對兒童CRKP感染的臨床治療仍具有一定的參考價值，兒童治療可以借鑒成人治療的經(jīng)驗但需要做藥物劑量上的調(diào)整，并且未來應(yīng)該在兒童中開展進一步的臨床研究。雖有新的酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)，目前僅限于成人療效及安全性方面的研究，但在兒科治療中的應(yīng)用仍具有很好的潛力，此外，該酶抑制劑對金屬β-內(nèi)酰胺酶無效，且KP耐藥機制復(fù)雜，新的藥物仍有待進一步研發(fā)。