PICU常用鎮(zhèn)靜藥物特點(diǎn)及使用方法？

　　危重患兒實(shí)施恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜已成PICU重要的生命支持治療措施之一。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的目的就是控制疼痛，減少煩，避免患兒的憂慮與恐懼，改善功能，提高生活量和避免治療不良反應(yīng)。

　　常用鎮(zhèn)靜藥物

　　苯二氮卓類藥物是最常用的鎮(zhèn)靜藥，它們作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA受體，產(chǎn)生抑制性作用。我國目前以咪達(dá)唑侖(咪唑安定)、地西泮(安定)最為常用。

　　1．咪達(dá)唑侖

　　咪達(dá)唑侖能很快透過血腦屏障，因此起效快，無殘余效應(yīng)，半衰期短，不良反應(yīng)少，可通過口服、肌肉、直腸、靜脈使用，與安定比較藥效強(qiáng)4倍，注射部位疼痛和血栓性靜脈炎發(fā)生概率較低，更適用于兒科患者。咪達(dá)唑侖可誘導(dǎo)患順行性遺忘，不影響患兒既往記憶。在鎮(zhèn)靜效果很輕微時(shí)就能起到順行性遺忘的作用，可顯著減輕PICU患兒的不愉快回憶。咪達(dá)唑侖在苯二氮卓類藥物中清除半衰期最短。對健康成人進(jìn)行一次單劑量靜脈推注后，5～10min鎮(zhèn)靜作用達(dá)到峰值，鎮(zhèn)靜作用持續(xù)30～120min。靜脈連續(xù)滴注時(shí)，作用時(shí)間明顯增加，如果使用咪達(dá)唑侖超過1周，鎮(zhèn)靜作用可能持續(xù)至停藥后48h。PICU中咪達(dá)唑侖常用于靜脈注射和靜脈維持。我國PICU患兒鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療的專家共識推薦咪達(dá)唑侖首劑量0.1～0.3mg／(kg·次)，維持量為1～5ug／(kg·min)。

　　腎功能不全的患者應(yīng)用咪達(dá)唑侖時(shí)會出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用時(shí)間延長，這可能與其活性代謝產(chǎn)物α-羥基咪達(dá)唑侖蓄積有關(guān)。炎癥反應(yīng)、藥物或組織缺氧會對重癥患者使用咪達(dá)唑侖時(shí)的代謝造成影響。合用的某些藥物如紅霉素，由于對作用底物的競爭會導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用時(shí)間延長。

　　咪達(dá)唑侖使用過程中主要的不良反應(yīng)是耐受性、依賴性和停藥后出現(xiàn)的戒斷癥狀。用藥過程中可能會出現(xiàn)低血壓，最常見于單次大劑量給藥時(shí)，尤其是在血容量低的情況下。也有證據(jù)表明，咪達(dá)唑侖在年齡較小的兒童患者尤其是嬰兒，鎮(zhèn)靜效果會降低。

　　2．地西泮地西泮曾經(jīng)是最常用鎮(zhèn)靜及止驚藥物，目前在基層醫(yī)院仍在普遍應(yīng)用，但多用于止驚。我國PICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜專家共識認(rèn)為，由于地西泮半衰期相對較長，容易蓄積，易造成靜脈炎，現(xiàn)已逐漸被咪達(dá)唑侖替代。地西泮抑制呼吸的不良反應(yīng)與輸注速率有很大的關(guān)系，而與最大劑量關(guān)系較小，PICU輸注速率應(yīng)控制在1mg／min以下。地西泮可口服、肌注及靜脈。肌注吸收不完全，靜脈注射單次劑量為0.1～0.3mg／(kg·次)。

　　二、巴比妥類藥物

　　苯巴比妥(魯米那)、戊巴比妥、硫噴妥鈉曾普遍用于PICU，但作為單純的鎮(zhèn)靜催眠藥現(xiàn)已少用。魯米那能降低腦組織的耗氧量，具有保護(hù)腦組織及抗驚厥作用，多用于腦外傷和持續(xù)驚厥患兒。硫噴妥鈉主要用于麻醉誘導(dǎo)、小手術(shù)，也可用于驚厥持續(xù)狀態(tài)和較大兒童氣管插管時(shí)，而戊巴比妥等多用于體外膜肺(ECMO)。由于硫噴妥鈉和戊巴比妥有強(qiáng)烈呼吸抑制不良反應(yīng)，目前臨床上已較少使用。

　　三、非巴比妥類藥物

　　水合氯醛是最古老和最安全的小兒鎮(zhèn)靜藥之一。該藥胃腸刺激輕，鎮(zhèn)

　　靜效果良好，可以口服和直腸給藥，不干擾睡眠狀態(tài)和睡眠周期，故常用于非創(chuàng)傷性操作和影像學(xué)檢查之前。

　　水合氯醛通過胃腸道迅速吸收并被轉(zhuǎn)化成有活性的代謝產(chǎn)物三氯乙醇，在15～60min內(nèi)起效，在肝臟和其他組織中代謝，通過尿路和膽道排泄，作用持續(xù)時(shí)間為60～120min，但在肝腎功能障礙時(shí)可能會延長。胃腸道刺激是最常見的不良反應(yīng)；大劑量可能導(dǎo)致輕至中度呼吸抑制，患毛細(xì)支氣管炎或阻塞性窒息的小兒對水合氯醛較敏感，更易發(fā)生呼吸抑制；用量過大或長時(shí)間使用可能發(fā)生心律失常。

　　水合氯醛可口服或灌腸，4～10mg／(kg·次)，注意短時(shí)間內(nèi)不要重復(fù)多次應(yīng)用，以避免呼吸抑制。

　　四、α-腎上腺素受體激動劑

　　1．可樂定可樂定作為一線鎮(zhèn)靜用藥，在國外PICU中使用頻率越來越高。此類α-腎上腺素受體激動劑鎮(zhèn)靜時(shí)不會引起呼吸抑制，抗焦慮效果也與苯二氮卓類藥物相似。使用α-腎上腺素受體激動劑可以減少其他鎮(zhèn)靜藥物的用量，且能改善血流動力學(xué)和交感腎上腺素系統(tǒng)的穩(wěn)定性。α-腎上腺素受體激動劑還具有鎮(zhèn)痛特性，可能是通過阻止P物質(zhì)釋放來發(fā)揮作用?？蓸范ǖ牟涣挤磻?yīng)包括心動過緩和低血壓；長時(shí)間使用可樂定的戒斷癥狀與高血壓和癲癇發(fā)作相關(guān)，應(yīng)避免突然停藥。

　　國內(nèi)目前只是作為降壓藥應(yīng)用，PICU基本不用于鎮(zhèn)靜。國外PICU鎮(zhèn)靜常為口服，劑量為2～5ug/(kg·次)，4～6h1次。

　　2．右旋美托咪啶近年來，右旋美托咪啶在鎮(zhèn)靜方面的使用越來越廣泛。右旋美托咪啶是一種α2腎上腺素受體激動劑，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞上的α2腎上腺素受體結(jié)合后發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛的作用。右旋美托咪啶和可樂定均為咪唑類復(fù)合物，前者與以受體的結(jié)合力更強(qiáng)。另一不同之處是右旋美托咪啶的半衰期是2～3h，可樂定的半衰期為12～24h。右旋美托咪啶是目前唯一兼具良好鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用的藥物，沒有明顯的心血管抑制及反跳作用，既可單獨(dú)使用，也可與阿片類或苯二氮卓類藥物合用。但右旋美托咪啶也會引起低血壓和心動過緩，腦血流減慢而不伴有氧代謝下降。美國FDA已批準(zhǔn)右旋美托咪啶用于成年機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜及手術(shù)室麻醉或鎮(zhèn)靜。盡管兒科使用右旋美托咪啶的報(bào)道已越來越廣泛，但對于危重患兒一直沒有得到美國FDA的批準(zhǔn)，藥品說明書亦無兒科相關(guān)適應(yīng)證及使用劑量。

　　五、麻醉藥丙泊酚(異丙酚，普魯泊福)為短效鎮(zhèn)靜催眠藥，通過激活GABA受體-氯離子復(fù)合物發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，常用于成人及1歲以上兒童麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持，也可用于重癥成人患者的鎮(zhèn)靜。因其起效迅速、蘇醒快，無蓄積作用，容易控制鎮(zhèn)靜深度，使用時(shí)有舒適感，故本品在成人ICU中應(yīng)用廣泛。美國急救醫(yī)師學(xué)會認(rèn)為丙泊酚可以安全的應(yīng)用于兒童急診科程序化鎮(zhèn)靜。然而2001年，英國藥物管理機(jī)構(gòu)及藥品安全委員會建議丙泊酚禁用于16歲及16歲以下兒童的鎮(zhèn)靜，也不推薦用于兒童程序化鎮(zhèn)靜。因在兒童可能引發(fā)丙泊酚輸注綜合征，美國FDA警告丙泊酚禁用于PICU兒童鎮(zhèn)靜。因其起效快、蘇醒快，我國許多醫(yī)院目前仍將該藥應(yīng)用于兒科臨床。我國PICU患兒鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療的專家共識建議該藥僅可短暫臨時(shí)應(yīng)用，如氣管插管時(shí)誘導(dǎo)用藥，不推薦長時(shí)間鎮(zhèn)靜。

　　鎮(zhèn)靜藥物常見并發(fā)癥與預(yù)防策略

　　危重患兒因器官功能障礙，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物在其體內(nèi)的藥代動力學(xué)與藥效學(xué)?？砂l(fā)生難以預(yù)測的改變。如危重患兒所用各種藥物間的相互作用、肝腎功能不全、胃腸功能不全、心血管功能不全等均可不同程度地影響藥物的吸收、代謝、效應(yīng)及毒性。熟悉、監(jiān)測、預(yù)防并處理鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物可能帶來的各種不良事件，是每一個(gè)進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜操作的PICU醫(yī)護(hù)人員必須掌握的內(nèi)容。

　　一、呼吸抑制PICU患兒鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，尤以呼吸抑制最為常見。有研究證實(shí)，呼吸抑制及血氧飽和度降低占鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜相關(guān)不良事件40％，遠(yuǎn)高于其他任何不良事件。

　　苯二氮卓類藥物如咪唑安定對呼吸系統(tǒng)有一定的抑制作用，其程度與劑量相關(guān)。與芬太尼或舒芬太尼同用，可引起嚴(yán)重呼吸抑制及突然低血壓，因而在與這些藥物合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度，并且適當(dāng)減少劑量。咪唑安定應(yīng)用出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)其解救藥物為氟馬西尼。地西泮有呼吸抑制不良反應(yīng)并與輸注速率有很大的關(guān)系，而與最大劑量關(guān)系較小，輸注速率應(yīng)控制在1mg／min。

　　根據(jù)患兒臨床特征制定明確細(xì)致的個(gè)體化鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案，定時(shí)進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜深度評估，避免過度鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是減少呼吸抑制最有效的方法。密切監(jiān)測患兒呼吸頻率、呼吸運(yùn)動幅度、脈氧飽和度，鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜不足時(shí)，患者可能出現(xiàn)呼吸淺促、潮氣量減少、氧飽和度降低等；鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜過深時(shí)，患者可能表現(xiàn)為呼吸頻率減慢、幅度減小、缺氧和(或)二氧化碳潴留。及時(shí)根據(jù)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的異常情況調(diào)整用藥劑量，避免不良事件的發(fā)生。有條件者可監(jiān)測呼氣末二氧化碳。

　　二、低血壓血流動力學(xué)不穩(wěn)定、低血容量或交感神經(jīng)張力升高的患兒應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥與苯二氮卓類時(shí)，均易引發(fā)低血壓。丙泊酚所致的低血壓與全身血管阻力降低和輕度心肌抑制有關(guān)，注射速率和藥物劑量是導(dǎo)致低血壓的重要因素。

　　制定個(gè)體化鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案；嚴(yán)密監(jiān)測心率、血壓(有創(chuàng)血壓或無創(chuàng)血壓)及中心靜脈壓；及時(shí)有效地給予液體復(fù)蘇或?qū)ρ萘看嬗胁蛔阏呒皶r(shí)補(bǔ)足液體；給予負(fù)荷首量時(shí)嚴(yán)格控制輸注速率，是避免低血壓發(fā)生的有效措施。

　　三、撤藥綜合征無論鎮(zhèn)痛還是鎮(zhèn)靜藥物在長時(shí)間應(yīng)用后，如果突然停藥或快速減量，均可引起撤藥綜合征?？梢鹬袠猩窠?jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性增高、自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)、胃腸道功能異常、運(yùn)動異常等。臨床表現(xiàn)為易激惹、抽搐、出現(xiàn)幻覺或精神錯(cuò)亂、嘔吐、心動過速、氧飽和度下降、高血壓及發(fā)熱。咪唑安定總量＞60mg／kg，發(fā)生撤藥綜合征的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

　　在危重患兒中，撤藥綜合征難以識別并得到及時(shí)治療，因其表現(xiàn)與其他病癥相似，最易混淆的是神經(jīng)系統(tǒng)疾病。PICU目前尚無有效的評價(jià)系統(tǒng)對撤藥綜合征進(jìn)行評價(jià)。許多機(jī)構(gòu)使用的評分系統(tǒng)是從評價(jià)新生兒戒斷綜合征的評分系統(tǒng)改進(jìn)而來，如新生兒撤藥評估工具。

　　當(dāng)患兒大劑量或長時(shí)間靜脈使用阿片類藥物或鎮(zhèn)靜劑時(shí)，可以預(yù)期會出現(xiàn)耐受性、軀體依賴和撤藥綜合征，但確切的細(xì)胞學(xué)機(jī)制還不清楚。對于危重患兒撤藥綜合征的評價(jià)、預(yù)防和處理，能提出推薦意見的證據(jù)很少。為降低發(fā)生率，可通過鎮(zhèn)靜和疼痛評分系統(tǒng)，和非藥物干預(yù)措施，如控制噪音、放松和促進(jìn)睡眠等，以期盡量減少苯二氮卓類和阿片類藥物的應(yīng)用總量。成人鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜推薦高風(fēng)險(xiǎn)患者停藥時(shí)要逐漸減少鎮(zhèn)靜劑和阿片類藥物的用量，盡量降低撤藥綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。按每日初始劑量的5％～10％逐漸減少用量，已經(jīng)成為很多成人ICU標(biāo)準(zhǔn)做法，但還缺少足夠的證據(jù)支持。亦可有計(jì)劃地用一種藥替換另一類藥即“藥物假期”；使用長效的腸外給藥制劑，如氯羥安定或可樂定；使用經(jīng)腸道給藥的安定、可樂定、美沙酮或口服嗎啡控釋片，以及新的給藥途徑的藥物，如通過皮下或經(jīng)皮使用芬太尼。

　　四、丙泊酚輸注綜合征這是一個(gè)易發(fā)生于兒科人群的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜相關(guān)綜合征。丙泊酚長期持續(xù)鎮(zhèn)靜可能引發(fā)丙泊酚輸注綜合征，表現(xiàn)為酸中毒、高鉀血癥、緩慢性心律失常、心力衰竭、橫紋肌溶解和錐體外系反應(yīng)等。美國FDA警告丙泊酚禁用于兒童長時(shí)間鎮(zhèn)靜。國內(nèi)小兒麻醉仍經(jīng)常應(yīng)用該藥，有研究認(rèn)為在PICU中應(yīng)用丙泊酚時(shí)應(yīng)限制最大劑量＜4mg／(kg·h)和使用時(shí)間＜48h，有PICU將其限制為≤3mg／(kg·h)。但也有報(bào)道認(rèn)為即使超過這些限制，亦未發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)。當(dāng)應(yīng)用丙泊酚時(shí)，注意控制劑量、速率與持續(xù)靜點(diǎn)的時(shí)間；嚴(yán)密監(jiān)測血?dú)夥乐钩霈F(xiàn)乳酸酸中毒，嚴(yán)密監(jiān)測電解質(zhì)、心電圖、尿色，及時(shí)行各種酶學(xué)檢測，是有效防范該類嚴(yán)重并發(fā)癥的重要措施。