他克莫司軟膏主要成分為他克莫司。本品為白色至淡黃色軟膏。分子量：C44H69NO12·H2O，那么他克莫司軟膏的藥理毒理是什么？

他克莫司治療特應性皮炎的作用機制還不清楚。雖然對他克莫司的作用機制已有一定了解，但是這些發(fā)現(xiàn)與特應性皮炎的臨床關系還不明確。他克莫司已被證實可以抑制T淋巴細胞活化，首先與細胞內(nèi)蛋白FKBP-12結合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構成的復合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T細胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會啟動基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子（例如IL-2，γ干擾素）。

他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-的基因的轉(zhuǎn)錄，所有這些因子都參與早期階段的T細胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細胞和嗜堿性粒細胞內(nèi)已合成介質(zhì)的釋放，下調(diào)朗格罕細胞表面FCεRI的表達。

毒理作用在為期26周的大鼠實驗和為期28天的家兔實驗中，每天外用他克莫司軟膏（0.03%-1%）后，在顯微鏡下觀察到皮膚變化（增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎癥）。由于這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關，也見于賦形劑組，而空白對照組極少見，因而被認為與賦形劑有關而與他克莫司本身無關。在大鼠中外用高濃度軟膏（基本上≥0.3%）觀察到全身毒性反應，與經(jīng)口服或靜脈攝入后相似。

在為期52周的尤卡坦微型豬局部實驗中，肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認為與外用他克莫司（0.03%0.3%）無關，因為在賦形劑對照組也觀察到同樣的改變。在對豚鼠進行的實驗中，他克莫司軟膏（0.03%3%）不誘發(fā)接觸過敏或光敏化反應，對白化無毛小鼠也不誘發(fā)皮膚光毒性。

在對細菌（沙門氏菌和大腸桿菌）或哺乳動物細胞（中國倉鼠肺細胞）進行的體外致突變試驗、體外CHO/HGPRT致突變試驗、以及對小鼠進行的體內(nèi)染色體畸變試驗中，都未發(fā)現(xiàn)他克莫司具有遺傳毒性的證據(jù)。他克莫司不會引起嚙齒類動物肝細胞發(fā)生非預期的DNA合成。對雌性和雄性大鼠以及小鼠進行了他克莫司全身給藥的致癌性研究。在對小鼠進行為期80周和對大鼠進行為期104周的試驗中，當日劑量分別達到3mg/kg體重（以AUC（藥時曲線下面積）計相當于人用最大推薦劑量的9倍）和5mg/kg體重（以AUC計相當于人用最大推薦劑量的3倍）時，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率與他克莫司的劑量無關。對小鼠進行了一項為期104周的外用他克莫司軟膏（0.03%3%）皮膚致癌作用研究，他克莫司的劑量相當于1.1118mg/kg/天或3.3354mg/m2/天。

在這項研究中，皮膚腫瘤的發(fā)生率極低，而且在室內(nèi)光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會引起皮膚腫瘤形成。然而，小鼠皮膚致癌作用研究發(fā)現(xiàn)，接受高劑量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的發(fā)生率、以及接受高劑量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的發(fā)生率的升高有統(tǒng)計學意義。在小鼠皮膚致癌性試驗中，當每日給藥劑量為3.5mg/kg（0.1％他克莫司軟膏）（以AUC計相當于人用最大推薦劑量的26倍）時觀察到淋巴瘤，當每日給藥劑量為1.1mg/kg（0.03％他克莫司軟膏）（以AUC計相當于人用最大推薦劑量的10倍）時未發(fā)現(xiàn)與用藥相關的腫瘤。為期52周的光致癌性研究表明，無毛小鼠外用含量為0.1％及以上的他克莫司軟膏，同時接受紫外線照射（給藥及照射時間為40周，隨后觀察12周），其皮膚腫瘤發(fā)生的中位時間縮短。

對外用他克莫司未進行過生殖毒理學研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進行研究發(fā)現(xiàn)，大鼠生殖能力未受損傷。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間，分別喂服1.0mg/kg他克莫司（以體表面積計，相當于人用最大推薦劑量的0.12倍]，結果出現(xiàn)死胎和對雌性大鼠生殖的不良反應，表現(xiàn)為著床胚胎流產(chǎn)率升高、未娩出和產(chǎn)出后不能存活的幼鼠數(shù)量增加。當給藥劑量為3.2mg/kg（以體表面積計，相當于人用最大推薦劑量的0.43倍）時，他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關，表現(xiàn)為在發(fā)情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應。

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