恩替卡韋片(博路定)的主要成份為恩替卡韋。適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。那么，恩替卡韋片藥理毒理如何呢？

恩替卡韋片是由百時(shí)美施貴寶公司經(jīng)過(guò)九年研發(fā)的一種的口服抗乙肝病毒核苷類(lèi)似物。博路定對(duì)乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。

【藥理毒理】

藥理：1.微生物學(xué)作用機(jī)制:本品為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：(1)HBV多聚酶的啟動(dòng)；(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；(3)HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。

2.抗病毒活性在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類(lèi)HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（范圍0.01至0.059μM），而恩替卡韋對(duì)在細(xì)胞培養(yǎng)液中生長(zhǎng)的Ⅰ型人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）無(wú)臨床相關(guān)活性（EC50>10μM）。每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平（4至8個(gè)log10）。對(duì)5只北美土撥鼠的長(zhǎng)期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當(dāng)于人體1.0mg的劑量）能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測(cè)水平（病毒DNA水平<200拷貝/mL，PCR法）長(zhǎng)達(dá)3年之外。在任何使用該藥治療長(zhǎng)達(dá)3年的動(dòng)物中，未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生與恩替卡韋耐藥相關(guān)的變化。

3.耐藥性體外研究:在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對(duì)恩替卡韋的顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來(lái)就存在對(duì)拉米夫定耐藥的氨基酸置換（rtL180M和/或rtM204V/I），再加上rtT184，rtS202或rtM250位點(diǎn)的置換變異，或者在以上兩種變異同時(shí)發(fā)生的基礎(chǔ)上，無(wú)論是否出現(xiàn)rtI169的置換變異，都會(huì)造成對(duì)恩替卡韋的顯型敏感性降低更多（>70倍）。

4.臨床研究:核苷類(lèi)藥物初治患者：81%的核苷類(lèi)藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達(dá)到<300拷貝/mL。

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（實(shí)習(xí)編輯：黃景裕）