近期，免疫治療PD-1抑制劑Pembrolizumab（下簡稱為Pembro）一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌得到美國FDA的優(yōu)先審評資格。在同一適應(yīng)癥中，該藥作為含鉑化療后二線治療也進(jìn)入優(yōu)先審評，可謂是梅開二度。

　　Pembro在晚期尿路上皮癌二線治療sBLA審評資格是基于Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-045。在該研究中，單藥Pembro與化療相比可以使患者的死亡風(fēng)險減少27%。

　　研究概況

　　KEYNOTE-045的入組的542例患者為腎盂、輸尿管、膀胱或尿道來源的局部晚期或轉(zhuǎn)移性不可切除尿路上皮癌，繼往1~2種含鉑化療治療失敗或化療12個月后復(fù)發(fā)。

　　將患者隨機(jī)分配進(jìn)Pembro（200mgIV）治療或紫杉醇（175mg/m2）、多西他賽（75mg/m2）或長春氟寧（320mg/m2）化療，治療時間均為24個月。

　　Pembro組患者的中位年齡67歲，化療組患者為65歲。根據(jù)以下4個關(guān)鍵因素平衡兩組患者：血紅蛋白水平（＜10g/dLvs≥10g/dL）、ECOGPS（0/1vs2）、肝轉(zhuǎn)移（無vs有）、距最后一次化療的時間（＜3vs≥3個月）。

　　主要終點(diǎn)是總生存（OS）和無進(jìn)展生存（PFS）。采用包含腫瘤細(xì)胞和浸潤性免疫細(xì)胞的聯(lián)合陽性評分（CPS）定量化PD-L1表達(dá)。

　　主要結(jié)果

　　Pembro組患者和化療組的中位OS分別為10.3vs7.4個月（HR=0.73），Pembro相較于化療的生存獲益不依賴PD-L1表達(dá)。

　　然而在2016年9月7日數(shù)據(jù)截止點(diǎn)，Pembro組患者的中位PFS并不優(yōu)于化療組，分別為2.1vs3.3個月（P=0.42）。

　　Pembro組患者和化療組的客觀緩解率分別為21.1%vs11.4%，前者的完全緩解率也明顯高于后者（7.0%vs3.3%）。

　　Pembro組患者的中位持續(xù)緩解時間未達(dá)到（1.6+~15+個月），估計有68%的治療有效患者將持續(xù)緩解≥12個月。與之形成明顯對比的是，化療組患者的中位持續(xù)緩解時間4.3個月，治療有效患者中僅有35%的緩解時間能夠≥12個月。

　　在CPS≥10%患者中，Pembro治療與化療相比使患者的死亡風(fēng)險降低43%（HR=0.57），兩組中位OS分別為8.0vs5.2個月。

　　安全性方面，Pembro治療的毒性較低。任意級別的治療相關(guān)不良事件（AE）發(fā)生率在免疫治療和化療分別為60.9%vs90.2%，3~5級AE發(fā)生率分別為15.0%vs49.4%。

　　在Pembro免疫治療和化療中發(fā)生率≥10%的AE分別為疲勞（13.9%vs27.8%）、惡心（10.9%vs24.3%）、腹瀉（9.0%vs12.9%）、無力（5.6%vs14.1%）、貧血（3.4%vs24.7%）。

　　但是，免疫治療相關(guān)AE如甲狀腺功能異常（9.4%）、肺炎（4.1%）和結(jié)腸炎（2.3%），以及皮膚瘙癢（19.5%）在Pembro治療中較為常見。