早期非小細(xì)胞肺癌

　　體部立體定向（SBRT）和標(biāo)準(zhǔn)三維適形放療（3D-CRT）的療效和安全性首次在隨機(jī)研究中得到驗(yàn)證

　　近年以來(lái)，SBRT通過(guò)整合應(yīng)用大量新技術(shù)，如可準(zhǔn)確分期和確定腫瘤范圍的（治療位）PET-CT、提供準(zhǔn)確靶區(qū)運(yùn)動(dòng)范圍和形變信息的四維定位CT(4D-CT)、可逆向通量?jī)?yōu)化的精確算法、嚴(yán)格的體位固定裝置、可確保肺部腫瘤不會(huì)因?yàn)楹粑驍[位等因素脫離靶區(qū)的圖像引導(dǎo)放射治療技術(shù)(IGRT)和能夠可靠高效投照射束的加速器等，將高劑量準(zhǔn)確投照于早期肺部腫瘤。在直徑<5cm的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，特別是IA期非小細(xì)胞肺癌中，獲得了85%以上的3～5年局控率且安全性良好，這是既往常規(guī)分割放療所無(wú)法企及的（局控率一般約45%）。

　　由此，SBRT已經(jīng)成為因醫(yī)學(xué)原因無(wú)法手術(shù)的早期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療。2016年中，第一個(gè)相關(guān)隨機(jī)研究SPACE的發(fā)表，為這一“高光”學(xué)術(shù)領(lǐng)域添加了新的循證依據(jù)。

　　SPACE研究是由瑞典、挪威等國(guó)九家醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的全球首項(xiàng)比較SBRT和常規(guī)3D-CRT的隨機(jī)研究。因醫(yī)學(xué)原因無(wú)法手術(shù)或拒絕手術(shù)且腫瘤最大徑小于6cm的I期（T1-2N0M0，AJCC第六版）NSCLC患者，隨機(jī)分別進(jìn)入SBRT組［劑量為66Gy/（3次·1周）］或者3D-CRT組［劑量為70Gy/（35次·7周）］，因無(wú)法穿刺或不能耐受氣胸?zé)o法活檢獲得病理的患者經(jīng)討論允許入組，研究終點(diǎn)是療效、安全性和生存質(zhì)量。

　　這項(xiàng)研究原設(shè)計(jì)為III期，樣本量需200例患者。但在實(shí)施過(guò)程中入組緩慢，最終在納入102例患者（中位年齡74歲，SBRT組49名，3D-CRT組53名）后提前終止。除了病例數(shù)沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，該研究存在的另一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題是隨機(jī)過(guò)程中忽視了預(yù)后因素的平衡性：SBRT組47%是大于3cm的T2腫瘤，平均大體腫瘤體積（GTV）為15.5ml，而3D-CRT組的T2患者僅為25%，平均GTV僅為8.9ml（P=0.02）。由于腫瘤體積是早期NSCLC放療最重要的兩個(gè)療效預(yù)測(cè)因素之一（另一個(gè)是劑量），大腫瘤非但容易出現(xiàn)局控失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且正常組織照射容積大，損傷概率增加，所以無(wú)論是療效還是安全性的比較中SBRT組都處于明顯不利地位。

　　不過(guò)，研究的缺陷沒(méi)有能夠湮沒(méi)立體定向放療的效能，SBRT治療后療效評(píng)價(jià)疾病控制率達(dá)73%，高于3D-CRT的54%，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異。經(jīng)過(guò)37個(gè)月的隨訪，SBRT組3年無(wú)進(jìn)展生存率與3D-CRT相同，均為42%，局控和總生存率相似。

　　SBRT組安全性總體較優(yōu)，食管損傷發(fā)生率明顯低于3D-CRT（8%對(duì)30%，P=0.006），肺損傷發(fā)生率同樣也低于常規(guī)放療（19%對(duì)34%，P=0.26）。

　　此外，生存質(zhì)量的比較中也是SBRT組勝出，其治療后患者呼吸困難、胸痛和咳嗽癥狀的改善全面明顯優(yōu)于3D-CRT。

　　SPACE研究中預(yù)后因子在兩組間并不均衡，但SBRT依然取得了與3D-CRT相似的局控、PFS與OS，疾病控制率有優(yōu)效趨勢(shì)，同時(shí)治療相關(guān)毒性小、生存質(zhì)量好，故而作者結(jié)論認(rèn)為，現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)認(rèn)可SBRT是無(wú)法手術(shù)I期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

　　局部進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌

　　調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)是標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)漸成共識(shí)

　　放療技術(shù)進(jìn)步對(duì)NSCLC治療療效產(chǎn)生了積極影響。為了合理的治療增益比，現(xiàn)代放療的最低技術(shù)要求是3D-CRT。在進(jìn)行根治性放療時(shí)，為了安全有效的給予照射，原則上鼓勵(lì)應(yīng)用4D-CT、PET-CT定位、呼吸管理、IMRT或IGRT（圖像引導(dǎo)放療）技術(shù)，甚至質(zhì)子治療。不過(guò)與早期患者不同，局部進(jìn)展期的腫瘤體積大，IMRT照射時(shí)，為了獲得良好的劑量分布，會(huì)一定程度上增大正常組織低劑量照射區(qū)域，不少歐美學(xué)者對(duì)其是否會(huì)因此提高肺損傷的發(fā)生率心存疑慮。

　　2016年中，數(shù)項(xiàng)研究從不同角度證明了IMRT是局晚期患者胸部放療安全、高效的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。

　　角度1

　　大樣本回顧性研究顯示，IMRT在局晚期NSCLC中療效及安全性可能優(yōu)于3D-CRT。2003-2006年間，美國(guó)全國(guó)癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）錄入了2543例接受根治性化放療的局晚期患者，放療劑量均為58Gy以上，其中422例接受了IMRT放療。經(jīng)過(guò)中位6.4年的隨訪，T3或T4的局晚期患者接受IMRT放療后，中位生存期17.2個(gè)月，5年生存率19.9%，明顯優(yōu)于3D-CRT的患者（中位生存期14.6個(gè)月，5年生存率13.4%，P=0.021）。傾向得分匹配后IMRT患者的生存優(yōu)勢(shì)依然明顯（P=0.048）。

　　在另一項(xiàng)對(duì)前瞻性隨機(jī)研究RTOG0617的二次分析中，482例患者分別接受3D-CRT（53%）或IMRT（47%）。雖然IMRT患者的腫瘤計(jì)劃靶體積、IIIB期比率均顯著高于3D-CRT的病人，但兩組2年生存率、無(wú)進(jìn)展生存期、局控率和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率均相似，而IMRT患者的心臟V40、心臟平均劑量和3級(jí)以上肺損傷明顯下降。IMRT患者的肺部低劑量照射容積較大，但肺V5與3級(jí)以上肺損傷無(wú)相關(guān)性。作者結(jié)論中總結(jié)認(rèn)為，這可支持IMRT技術(shù)成為局晚期NSCLC胸部放療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

　　角度2

　　隨機(jī)研究中IMRT與三維質(zhì)子放療（3D-PT）療效及安全性接近。質(zhì)子是帶有一個(gè)正電荷的粒子，其質(zhì)量是電子的1836倍。與傳統(tǒng)光子放療相比，質(zhì)子能量較大，在人體中能量沉積初始增加的很慢，在剩下的長(zhǎng)度中（約射程的1/4）其放射劑量?jī)?chǔ)存明顯增加陡峭，達(dá)到最大值（即博拉格峰，Braggpeak）而后迅速衰減至零。此外，質(zhì)子的側(cè)向劑量降落也是陡峭的，這使得質(zhì)子射線到達(dá)靶區(qū)的途徑上需經(jīng)過(guò)的非靶組織受到的照射劑量很低，而且能夠在腫瘤部位釋放最大的能量，腫瘤后方的組織又可能只受到極少的照射劑量，物理和初期的臨床研究顯示NSCLC質(zhì)子放療有著很強(qiáng)的應(yīng)用前景。

　　2016年初，MD安德森癌癥中心放療科的廖仲星教授在ASCO會(huì)議上報(bào)道了IMRT和3D-PT之間第一個(gè)隨機(jī)研究的結(jié)果。該研究采用貝葉斯自適應(yīng)隨機(jī)化分組設(shè)計(jì)，如結(jié)果有差別則更多患者分組接受更為有效的治療方式。該研究終點(diǎn)有兩個(gè)，分別是3級(jí)以上肺損傷發(fā)生率（預(yù)估IMRT為15%，3D-PT5%）以及局控失敗率（預(yù)估6個(gè)月時(shí)均為15%，12個(gè)月時(shí)均為25%）。最終92名患者接受IMRT，而57人接受3D-PT。IMRT組3級(jí)以上肺損傷發(fā)生率6.5%，較3D-PT組的10.5%低，兩組的局控失敗率都好于預(yù)期，12個(gè)月時(shí)均僅有10.7%的局控失敗發(fā)生。這一研究顯示當(dāng)IMRT和3DPT計(jì)劃同時(shí)滿(mǎn)足患者的計(jì)劃限量時(shí)，兩類(lèi)射線的3級(jí)以上肺損傷或局部治療失敗無(wú)差異。

　　雖然后續(xù)的RTOG1308III研究還在進(jìn)行中，現(xiàn)階段質(zhì)子放療并不優(yōu)于調(diào)強(qiáng)放療，IMRT是局晚患者的標(biāo)準(zhǔn)放療方案。

　　晚期非小細(xì)胞肺癌

　　某些有限轉(zhuǎn)移的患者可從針對(duì)各病灶的局部治療，特別是局部放療中獲益，無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)

　　一般認(rèn)為已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的IV期NSCLC不存在常規(guī)治愈的可能，但各種長(zhǎng)期生存的病例系列卻屢有報(bào)道。不過(guò)，哪一類(lèi)晚期患者最有可能獲得長(zhǎng)期生存，這些患者最優(yōu)治療模式又是什么？長(zhǎng)期以來(lái)眾說(shuō)紛紜。

　　芝加哥大學(xué)的Hellman和Weichselbaum教授于1995年提出了腫瘤寡轉(zhuǎn)移(Oligometastases)概念，其核心是認(rèn)為部分腫瘤由局部發(fā)展到廣泛轉(zhuǎn)移是一個(gè)演進(jìn)的過(guò)程，即其中存在著許多中間狀態(tài)。在轉(zhuǎn)移的初始階段，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目和累積器官可能較少，由此這些寡轉(zhuǎn)移患者經(jīng)積極治療后的療效可能較好。

　　上述假設(shè)在包括NSCLC在內(nèi)的多個(gè)實(shí)體腫瘤中已經(jīng)得到了證實(shí)。不過(guò)在晚期NSCLC患者中又產(chǎn)生了后續(xù)的問(wèn)題：多少個(gè)轉(zhuǎn)移瘤才是“寡”轉(zhuǎn)移或“有限”（Limited）轉(zhuǎn)移（不同文獻(xiàn)中定義1-5個(gè)的均有），以及如何對(duì)這些患者進(jìn)行治療？

　　2016年末正式發(fā)表的由MD安德森癌癥中心、科羅拉多大學(xué)和倫敦健康科學(xué)中心三家研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行的首個(gè)針對(duì)寡（有限）轉(zhuǎn)移患者一線系統(tǒng)治療后是否積極進(jìn)行局部干預(yù)的多中心研究就是針對(duì)該問(wèn)題的首項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)。該研究入組無(wú)惡性胸腔積液、轉(zhuǎn)移部位總數(shù)3處或3處以下的IV期患者（N1～N3作為一處轉(zhuǎn)移）。這些患者經(jīng)過(guò)一線系統(tǒng)治療（4個(gè)周期以上的含鉑兩藥化療或3個(gè)月以上的EGFR、ALKTKI）后評(píng)估療效如果無(wú)疾病進(jìn)展，則隨機(jī)分入進(jìn)行或者不進(jìn)行病灶局部鞏固治療的兩個(gè)治療組，研究終點(diǎn)是PFS。

　　在49名患者接受隨機(jī)后，因兩組的PFS差異過(guò)大研究被提早終止。最終無(wú)局部治療組中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期3.9個(gè)月，而接受局部鞏固治療的中位PFS期長(zhǎng)達(dá)11.9個(gè)月（P=0·0054），兩組的不良事件發(fā)生情況則無(wú)明顯差異。作者認(rèn)為，對(duì)于這類(lèi)有限轉(zhuǎn)移的NSCLC患者局部治療結(jié)合維持治療進(jìn)一步改善了PFS，值得進(jìn)行后續(xù)III期研究。值得一提的是入組患者所接受的局部鞏固治療中除了一例單純手術(shù)切除以外，其它的均為放療，顯示出放療在寡轉(zhuǎn)移或有限轉(zhuǎn)移患者中廣泛應(yīng)用的巨大潛力。