備受關(guān)注的PCSK9抑制劑Evolocumab（Repatha）心血管終點(diǎn)研究FOURIER達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵性的二級(jí)終點(diǎn)。詳細(xì)結(jié)果將于3月17日ACC2017年會(huì)期間發(fā)布。

　　根據(jù)2月2日研究方發(fā)布的信息，F(xiàn)OURIER研究主要終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、冠脈血運(yùn)重建）與關(guān)鍵性的二級(jí)終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中）均達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果。

　　PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑是一種新型降膽固醇藥物。在前期研究中，PCSK9抑制劑顯示出強(qiáng)大的降膽固醇作用。2016年發(fā)布的GLAGOV試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，他汀聯(lián)合PCSK-9抑制劑（evolocumab）可使LDL-C降至36mg/dl；PCSK-9抑制劑在降低膽固醇的基礎(chǔ)上使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比明顯降低，使斑塊消退患者的百分比增高。

　　FOURIER研究是首項(xiàng)關(guān)于PCSK9抑制劑的臨床終點(diǎn)試驗(yàn)，具有重要意義。研究共納入27564例受試者（年齡40-85歲，具有明確的心血管病史，空腹LDL-C≥1.8mmol/L或非HDL-C≥2.6mmol/L，空腹甘油三酯≤4.5mmol/L），均接受有效劑量的他汀治療，將受試者隨機(jī)分為兩組，一組予以evolocumab每?jī)芍芑蛎吭乱淮?，另一組予以安慰劑治療。隨訪時(shí)間約5年。

　　即將發(fā)布的FOURIER研究詳細(xì)結(jié)果的主要看點(diǎn)有哪些，河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授在他的文章中進(jìn)行了評(píng)述。

　　1.看LDL-C降幅：現(xiàn)有研究表明，PCSK9抑制劑降低LDL-C的幅度一般在50-60%之間。FOURIER研究中安慰劑組患者基線LDL-C水平為2.37mmol/L，若evolocumab能使LDL-C降低50%，研究結(jié)束時(shí)evolocumab組患者LDL-C應(yīng)為1.1-1.2mmol/L左右。

　　2.看臨床終點(diǎn)獲益：根據(jù)研究者所發(fā)布的初步消息，本研究主要復(fù)合終點(diǎn)（首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）與關(guān)鍵性的二級(jí)終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）均得出陽(yáng)性結(jié)果。二級(jí)終點(diǎn)由三項(xiàng)硬終點(diǎn)所組成，因而其降低令人振奮。然而，主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)僅得到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低是不夠的，更重要的看其降低幅度。按照CTT薈萃分析結(jié)論，推測(cè)本研究中終點(diǎn)事件降低幅度應(yīng)該在20-25%之間。倘若這一預(yù)測(cè)是準(zhǔn)確的，將會(huì)進(jìn)一步夯實(shí)膽固醇理論，并完成從膽固醇假說(shuō)到膽固醇理論再到膽固醇定律的蛻變。當(dāng)然，另一個(gè)重要看點(diǎn)是全因死亡率與心血管死亡率有無(wú)顯著降低，畢竟這兩項(xiàng)指標(biāo)是最硬的終點(diǎn)。

　　3.看不良反應(yīng)：PCSK9抑制劑對(duì)認(rèn)知功能的影響是人們廣泛關(guān)注的問(wèn)題之一。消息稱FOURIER試驗(yàn)的子研究EBBINGHAUS試驗(yàn)也達(dá)到了預(yù)設(shè)主要終點(diǎn)，即evolocumab治療并不會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響。此外，近期有薈萃分析顯示此類藥物可能增加白內(nèi)障的發(fā)生率，F(xiàn)OURIER試驗(yàn)研究中關(guān)于白內(nèi)障的數(shù)據(jù)也值得關(guān)注。多項(xiàng)研究顯示他汀對(duì)于糖代謝具有不良影響，PCSK9抑制劑是否也具有同樣作用，也是本研究的看點(diǎn)之一。

　　4.看NNT：無(wú)論哪項(xiàng)終點(diǎn)，僅僅達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的降低是不夠的。如果NNT過(guò)大，該治療措施的臨床價(jià)值則隨之下降。根據(jù)本研究設(shè)計(jì)以及前文推測(cè)的LDL-C的降幅，其主要復(fù)合終點(diǎn)降低的NNT可能在50-100之間。

　　——郭藝芳教授

　　該領(lǐng)域其他選手

　　PCSK9抑制劑Repatha（Evolocumab）和Praluent（alirocumab）均于2015年先后獲得歐洲與美國(guó)批準(zhǔn)上市應(yīng)用。兩者在適應(yīng)證方面相似，Evolocumab批準(zhǔn)用于輔助飲食及最大耐受劑量的他汀類藥物，治療家族性高膽固醇血癥及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）成人患者。

　　另一項(xiàng)PCSK9抑制劑bococizumab卻在這一輪競(jìng)賽中折戟，2016年11月研究方宣布在全球范圍內(nèi)停止關(guān)于這種藥物的臨床研究。其主要原因是，與其他同類藥物（evolocumab與alirocumab）相比，雖然其早期降膽固醇作用相似，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其作用逐漸減弱。此外，bococizumab的免疫原性與注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著高于同類產(chǎn)品。

　　盡管PCSK9抑制劑顯示出美好的臨床應(yīng)用前景，但由于價(jià)格昂貴（年治療費(fèi)用evolocumab$14，100，alirocumab$14，600）和臨床硬終點(diǎn)方面的證據(jù)尚不充分，PCSK9抑制劑在短時(shí)間內(nèi)仍無(wú)法動(dòng)搖他汀在降膽固醇領(lǐng)域的核心地位。關(guān)于alirocumab心血管結(jié)局的試驗(yàn)仍在繼續(xù)，ODYSSEYOutcomes納入18000例ACS患者，其最終結(jié)果預(yù)計(jì)在2018年公布。兩項(xiàng)關(guān)于PCSK9抑制劑bococizumab對(duì)高危患者心血管事件的有效性和安全性研究SPIRE1和SPIRE2試驗(yàn)將ACC2017年會(huì)期間發(fā)布。