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Nature:研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌的基因組特征和潛在治療靶點

摘要:宮頸癌在全球每年出現(xiàn)500000多個新的癌癥病例,造成超過250000人死亡。國立癌癥研究所執(zhí)行主任DouglasLowy大夫說:“絕大多數(shù)宮頸癌是由HPV的致癌類型持續(xù)感染引起的。針對HPV最致癌形式的有效預(yù)防性疫苗已經(jīng)使用了數(shù)年,疫苗有降低宮頸癌的發(fā)病例數(shù)的長期潛在作用?!?/div>

  癌癥基因組阿特拉斯(TCGA)研究網(wǎng)絡(luò)的研究人員已經(jīng)確定了宮頸癌新的基因和分子特征,將有助于疾病的分型和最適合每個病人的特點的靶向治療。這項新的研究對178種原發(fā)性宮頸癌的基因組進行了綜合分析,發(fā)現(xiàn)超過70%的宮頸癌腫瘤在兩種重要的細胞信號通路中的一種或兩種中都有基因組改變。研究人員還發(fā)現(xiàn),出乎意料的是腫瘤的一個子集并沒有顯示人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染的證據(jù)。這項研究包括來自國立衛(wèi)生研究院的美國國家癌癥研究所的作者和國家人類基因組研究所,相關(guān)文章在線刊登在2017年1月24日的Nature上。

  并不是所有的宮頸癌都和HPV感染相關(guān)

  宮頸癌在全球每年出現(xiàn)500000多個新的癌癥病例,造成超過250000人死亡。國立癌癥研究所執(zhí)行主任DouglasLowy大夫說:“絕大多數(shù)宮頸癌是由HPV的致癌類型持續(xù)感染引起的。針對HPV最致癌形式的有效預(yù)防性疫苗已經(jīng)使用了數(shù)年,疫苗有降低宮頸癌的發(fā)病例數(shù)的長期潛在作用。”

  Lowy提出:“然而,大多數(shù)婦女將在已經(jīng)超越宮頸癌疫苗推薦年齡和不受疫苗保護的未來幾十年中得宮頸癌。因此,宮頸癌仍然是需要有效治療方法的一個疾病,這個最新的TCGA分析可以幫助在除了HPV基因的宮頸癌基因組中尋找藥物可以靶向的重要元素。”

  這項研究的一個方面,特別令人感興趣的是一組獨特的八例子宮頸癌樣本表現(xiàn)出與子宮內(nèi)膜癌的分子相似性。這些子宮內(nèi)膜類似的癌癥主要是HPV陰性,它們都有高頻率突變的KRAS基因,PTEN基因。

  國立癌癥研究所的TCGA項目辦公室主任JeanClaudeZenklusen博士說“HPV陰性子宮內(nèi)膜類似腫瘤的鑒定證實,確認了并不是所有的宮頸癌都和HPV感染相關(guān)。宮頸腫瘤的一小部分可能是由于遺傳或其他因素有關(guān)。這方面的研究是TCGA計劃在過去的十年,在30種以上的腫瘤類型中最有趣的發(fā)現(xiàn)之一。”

  基因組的改變提供潛在藥物靶點

  因為免疫療法對于癌癥治療變得越來越重要,研究者檢測了已知的免疫目標的基因,看看是否被放大,這可以預(yù)測對免疫治療的響應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)幾個這樣的基因的擴增,特別是CD274(編碼PD-L1免疫檢查點蛋白)和PDCD1LG2(編碼PD-L2免疫檢查點蛋白)。幾個檢查點抑制劑已被證明是有效的免疫治療劑。此外,TCGA研究分析還確定了在宮頸癌中的幾個新的突變基因,包括MED1,ERBB3,CASP8,HLA-A和TGFBR2。研究人員還在基因BCAR4發(fā)現(xiàn)基因融合的幾個例子,這樣的融合產(chǎn)生一個長鏈非編碼RNA,對一種能抑制乳腺癌重要途徑的口服藥物——拉帕替尼顯示出誘導(dǎo)響應(yīng)。因此,BCAR4可能是有這種變化的宮頸癌的一個潛在治療靶點。

  在分析在這些腫瘤的分子改變的生物學(xué)的同時,研究人員發(fā)現(xiàn)近四分之三的宮頸癌有PI3K/MAPK和TGF-β信號通路的一個或兩個基因組的改變,這也可能提供治療的靶點。作者指出,這項研究提出的一個重要問題是HPV陽性和HPV陰性腫瘤是否對靶向治療有不同的反應(yīng)。

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