2016年，在大數(shù)據(jù)背景下的乳腺癌領(lǐng)域治療進(jìn)展頗多，從分子分型指導(dǎo)下的輔助治療策略優(yōu)化，到晚期乳腺癌逆轉(zhuǎn)耐藥的療效突破，從雙靶向治療的強(qiáng)化用藥到基因通路的協(xié)同阻斷……，這一年乳腺癌研究進(jìn)展讓我們欣喜，同時(shí)也引發(fā)我們更多思考。在此，我們將晚期乳腺癌治療的進(jìn)展回顧如下，以期與全國(guó)同道交流分享。

　　晚期乳腺癌（MBC）一線內(nèi)分泌治療的新證據(jù)

　　CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）一線內(nèi)分泌治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

　　PALOMA-2、MONALEESA-2研究

　　2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)陸續(xù)公布了PALOMA-2研究和MONALEESA-2兩大重磅Ⅲ期臨床研究。這兩項(xiàng)研究分別證實(shí)了CDK4/6抑制劑palbociclib、ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑在HR+、HER2-絕經(jīng)后MBC中的一線治療地位。兩項(xiàng)研究的入組條件類似，與來(lái)曲唑單藥對(duì)比，CDK4/6抑制劑聯(lián)合來(lái)曲唑治療較大幅度地提高了中位無(wú)進(jìn)展生存（mPFS）。Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑一線治療將mPFS期絕對(duì)延長(zhǎng)10.3個(gè)月（mPFS期分別為24.8個(gè)月和14.5個(gè)月，HR：0.58，P<0.001）；ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑在兩年的中期隨訪時(shí)尚未達(dá)到PFS期中位時(shí)間，較對(duì)照組來(lái)曲唑單藥（mPFS期14.7個(gè)月）降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)44%（HR：0.56，P<0.0001）。（2016ASCO，2016ESMO）

　　氟維司群在MBC一線內(nèi)分泌治療的新證據(jù)

　　FALCON研究

　　該研究比較氟維司群和阿那曲唑治療絕經(jīng)后ER+、未曾接受內(nèi)分泌治療的MBC的Ⅲ期臨床研究，入組462例患者，一線氟維司群治療較阿那曲唑顯著延長(zhǎng)了mPFS（分別為16.6個(gè)月和13.8個(gè)月，HR：0.797，P=0.0486），在無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的亞組中，氟維司群較阿那曲唑治療延長(zhǎng)了mPFS近10個(gè)月（兩組分別為22.3個(gè)月和13.8個(gè)月，HR：0.59，95%CI0.42-0.84），降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)41%。而在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中，兩組之間無(wú)明顯差異。

　　FALCON研究進(jìn)一步驗(yàn)證了Ⅱ期研究（FIRST研究）的結(jié)果，為氟維司群在MBC一線內(nèi)分泌治療提供了新證據(jù)。（2016ESMO）

　　內(nèi)分泌耐藥的MBC治療的革命性突破——細(xì)胞周期或PI3K/mTOR通路與ER通路的雙重阻斷

　　PI3K/mTOR通路是ER+乳腺癌中最常發(fā)生突變的信號(hào)通路。HR+/HER2-MBC對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的顯著特征就是出現(xiàn)PI3K/mTOR通路的激活或PI3K突變。mTOR或PI3K抑制劑能夠上調(diào)ER表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性。雙重阻斷PI3K/mTOR和ER信號(hào)通路可產(chǎn)生協(xié)同作用，克服內(nèi)分泌治療耐藥。利用細(xì)胞周期阻斷與雌激素通路阻斷的協(xié)同作用也可以達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的效果。

　　CDK4/6抑制劑超越細(xì)胞周期作用機(jī)制的逆轉(zhuǎn)耐藥作用

　　MONARCH研究和PALOMA-3血清學(xué)樣本研究

　　MONARCH研究abemaciclib，新的CDK4/6抑制劑，在以內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的MBC為主要研究對(duì)象的Ⅱ期研究中，多線化療及內(nèi)分泌治療后，單藥abemaciclib仍然呈現(xiàn)較高抗腫瘤活性：客觀有效率（ORR）19.7%，臨床受益率（CBR）42.4%。（2016ASCO）

　　PALOMA-3血清學(xué)樣本庫(kù)研究PALOMA-3研究主體是一項(xiàng)Ⅲ期palbociclib聯(lián)合氟維司群對(duì)比氟維司群?jiǎn)嗡幵贖R+/HER2-內(nèi)分泌耐藥MBC的臨床研究。由于palbociclib+氟維司群組在延長(zhǎng)PFS上具有顯著優(yōu)勢(shì)，該研究被提前終止，并且促成了2016年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)palbociclib聯(lián)合氟維司群用于內(nèi)分泌治療失敗MBC的適應(yīng)證。PALOMA-3血清學(xué)樣本庫(kù)研究中，通過(guò)血清ctDNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：入組患者中存在高比例的ESR1突變，提示ESR1突變與內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)與氟維司群?jiǎn)嗡幈容^，不論是否存在ctDNAESR1突變，患者都能從palbociclib聯(lián)合氟維司群的治療中獲益更多：無(wú)ESR1突變者（聯(lián)合組對(duì)比單藥組的mPFS期為9.5個(gè)月對(duì)3.8個(gè)月；HR=0.44，P<0.0001），存在ESR1突變者（兩組mPFS期為9.4個(gè)月對(duì)4.1個(gè)月；HR=0.52，P=0.0052）。CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群在內(nèi)分泌治療耐藥的患者中與內(nèi)分泌敏感者中有著一樣的療效優(yōu)勢(shì)，這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超出了我們所了解的CDK/6抑制劑與細(xì)胞周期相關(guān)的作用機(jī)制范疇。該藥更深層次的作用機(jī)制仍有待探索。（2016ASCO）

　　依維莫司聯(lián)合氟維司群對(duì)于AI耐藥性MBC的新選擇

　　PrECOG0102研究

　　該研究入組130例曾行AI治療的HR+、HER2-絕經(jīng)后MBC，比較依維莫司+氟維司群與氟維司群?jiǎn)嗡幍寞熜?。研究結(jié)果顯示，依維莫司聯(lián)合氟維司群較單藥氟維司群治療顯著提高的mPFS期約5個(gè)月（兩組mPFS期分別為10.4個(gè)月和5.1個(gè)月，HR：0.61，P=0.02）。兩組總生存（OS）無(wú)顯著差異。本研究中依維莫司治療的安全性結(jié)果與BOLERO-2研究一致，最常見的3級(jí)不良事件為口腔炎。值得指出的是，本研究未預(yù)防性使用皮質(zhì)類固醇漱口水，而后者被今年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（SABCS）報(bào)告的一項(xiàng)使用糖皮質(zhì)激素漱口以改善依維莫司口腔炎反應(yīng)的SWISH研究證實(shí)，可將1~2級(jí)口腔炎風(fēng)險(xiǎn)從65%降至20%。PrECOG0102研究是繼BOLERO-2研究（mTOR抑制劑聯(lián)合甾體類AI）和TAMRAD研究（mTOR抑制劑聯(lián)合TAM）后，mTOR抑制劑用于AI耐藥的MBC的又一新選擇。（2016SABCS）

　　PI3K抑制劑在經(jīng)mTOR抑制劑治療的內(nèi)分泌耐藥人群的精準(zhǔn)突破

　　BELLE-3研究

　　本研究將既往mTOR抑制劑治療進(jìn)展的432例HR+、HER2-MBC按2：1隨機(jī)分入PI3K抑制劑（buparlisib）聯(lián)合氟維司群組或氟維司群?jiǎn)嗡幗M。結(jié)果顯示，聯(lián)合組較單藥組顯著延長(zhǎng)了PFS期（3.9個(gè)月對(duì)1.8個(gè)月，HR：0.67，P＜0.001)，兩組6個(gè)月PFS率分別為31%和20%，兩組ORR分別為7.6%和2.1%，24周CBR分別為24.6%和15.4%。進(jìn)一步分析顯示，buparlisib組的療效優(yōu)勢(shì)主要來(lái)自于PIK3CA突變的患者：PIK3CA突變者中buparlisib組較對(duì)照組明顯改善mPFS期（4.7個(gè)月對(duì)1.6個(gè)月，HR：0.50），PIK3CA無(wú)突變者兩組PFS期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者，buparlisib組獲益更大。Buparlisib的副反應(yīng)主要集中在肝功能損害和抑郁、焦慮等情緒變化方面。正在研究中的特異性aPI3K抑制劑alpelisizb有望在療效和副反應(yīng)方面取得較buparlisib更大的突破。（2016SABCS）

　　LUX-Breast1研究

　　此項(xiàng)由徐兵河教授任主要研究者（PI）的全球多中心Ⅲ期臨床研究入組HER2+曲妥珠單抗耐藥的MBC（曲妥珠單抗輔助治療后12個(gè)月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或晚期一線曲妥珠單抗治療6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展），旨在比較阿法替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱（NVB）與繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合NBV的療效。24個(gè)月的中期分析結(jié)果顯示，阿法替尼聯(lián)合NVB與曲妥珠單抗聯(lián)合NVB兩組mPFS相似（5.5個(gè)月和5.6個(gè)月），阿法替尼組mOS更短（20.5個(gè)月和28.6個(gè)月，HR=1.48)，且耐受性更差。由于阿法替尼聯(lián)合NVB治療安全性及療效評(píng)估更差，該研究提前終止。

　　LUX-Breast1研究是繼HERMINE研究和GBG-26研究后又一次有力地證實(shí)了曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案仍是曲妥珠單抗治療進(jìn)展的HER2陽(yáng)性MBC的重要選擇。（2016年ASCO，LancetOncol2016）

　　曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼并未在新輔助治療中取得優(yōu)勢(shì)

　　NSABPB41研究

　　這項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較AC-wP（每周紫杉醇）聯(lián)合T（曲妥珠單抗）或L（拉帕替尼）或T+L（曲妥珠單抗+拉帕替尼）用于新輔助治療的療效。預(yù)設(shè)的配對(duì)比較情況下，無(wú)論是拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗（AC-wP+T+L）還是拉帕替尼替代曲妥珠單抗（AC-WP+L）的RFI或OS結(jié)果均未顯示顯著優(yōu)于曲妥珠單抗(AC-WP+T)（P值分別為0.14和0.33）。雙靶向治療T+L組也未較曲妥珠單抗組顯著提高pCR率（62%比52%，P=0.095）。和其他新輔助靶向治療的臨床研究一樣，病例完全緩解（pCR）對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)間期（RFI）和OS的改善更顯著地表現(xiàn)在ER/PR陰性的患者群中。（2016ASCO）

　　KEYNOTE-012研究

　　該研究是Ⅰb期研究，探索程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑pembrolizumab（10mg/kg，每?jī)芍芤淮危┲委烶D-L1表達(dá)陽(yáng)性的多程治療后晚期三陰乳腺癌（TNBC）。結(jié)果顯示，27例可評(píng)估的患者中，ORR為18.5%，包括1例（3.7%）臨床緩解（CR）和4例（14.8%）部分緩解（PR），其中有3例從pembrolizumab取得持續(xù)獲益。此外，還有7例（25.9%）患者疾病穩(wěn)定。研究中pembrolizumab的總臨床獲益率為22.2%。CR的1例患者在達(dá)到CR后中斷治療，11個(gè)月后仍處于CR狀態(tài)。2例PR的患者在完成24個(gè)月治療后停藥，其中1例緩解時(shí)間維持了22.7個(gè)月。從療效來(lái)看，晚期難治性三陰乳腺癌患者從單藥pembrolizumab中獲益不多，然而一旦治療有效，則獲益時(shí)間很長(zhǎng)，且停藥后依然能持續(xù)。

　　三陰性乳腺癌的預(yù)后極差，PD-1抑制劑pembrolizumab能否取得明顯成功還有待更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。正在進(jìn)行中的Ⅱ期研究KEYNOTE-086將繼續(xù)評(píng)估單藥Pembrolizumab作為后線治療的有效性和安全性。Ⅲ期研究KEYNOTE-119在轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌二線或三線治療中對(duì)單藥pembrolizumab和化療進(jìn)行比較。Ⅲ期研究KEYNOTE-355則探索了一線pembrolizumab聯(lián)合化療的療效。

　　2016晚期乳腺癌治療進(jìn)展結(jié)語(yǔ)

　　由于CDK4/6抑制劑的快速研發(fā)，以及對(duì)PI3K/mTOR通路了解的深入，HR+晚期乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療以及逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的治療選擇都較以往有革命性的突破。曲妥珠單抗仍然是各個(gè)階段抗HER2治療的基石藥物。晚期難治性三陰性乳腺癌的預(yù)后極差，PD-1抑制劑能否取得明顯成功還有待更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。