胰島素在糖尿病治療中具有無可替代的作用和地位，但因注射給藥讓許多患者產(chǎn)生畏懼心理，使其作用發(fā)揮受到限制。為減少不便和疼痛，醫(yī)藥界正在全力以赴投入研究，開發(fā)更新的胰島素劑型及給藥方式。

　　目前有關(guān)新式胰島素產(chǎn)品的研究方向，可歸納為3類：1.新的給藥方式，如：口服、吸入;2.改變藥物代謝機(jī)制;

　　3.改變注射手段，讓使用者無痛。這是國際國內(nèi)胰島素類藥物研究發(fā)展的前沿和趨勢。非注射型胰島素讓胰島素和其他藥物一樣成為非注射型藥品，通過口服、鼻吸等途徑進(jìn)入人體而免除注射，需要研究解決及吸收的問題。

　　由于胰島素本身療效和安全性已非常確定，而改變的是給藥途徑，因此吸收程度和速度是要解決的首要問題?？诜葝u素胰島素本身為蛋白質(zhì)，口服后會被胃腸道降解破壞，所以常規(guī)胰島素不能口服。

　　口服給藥受到胃酸、蛋白分解酶、大分子吸收、肝臟首過效應(yīng)等影響，因此，口服胰島素的研究方向主要在以下方面：1.選用惰性材料如高分子纖維素，制成了微小包裹球。這種小球在胃中不溶，保護(hù)胰島素不被破壞。現(xiàn)階段研究成果可保持其生物有效性達(dá)到皮下注射給藥的一半。

　　2.加入酶抑制劑，將蛋白酶抑制劑與胰島素一起包裹在小球中，可有助于提高胰島素的吸收。

　　3.加入吸收促進(jìn)劑，將胰島素與吸收促進(jìn)劑同時給藥，能進(jìn)一步促進(jìn)口服胰島素吸收，其中的螯合劑能與腸黏膜上活性離子結(jié)合，造成膜通道通透性增加而促進(jìn)藥物在腸道吸收。

　　國內(nèi)外有關(guān)口服胰島素研究報(bào)道雖然很多，但至今未見到實(shí)際應(yīng)用于臨床。其主要原因是口服生物利用度低，制劑的穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等問題尚未解決。口服胰島素的成功與否在于如何解決其在胃腸道的活性和穩(wěn)定性，一旦成功將是胰島素研究的重大突破。

　　4.經(jīng)肺吸入胰島素胰島素經(jīng)費(fèi)吸入給藥，是替代注射最有希望的途徑之一。肺部特殊的生理構(gòu)造是具有極大的肺泡表面積。此點(diǎn)優(yōu)勢具有決定性，是胰島素這樣的大分子藥物吸收成為可能。

　　藥物可迅速到達(dá)，不必經(jīng)過肝臟首過效應(yīng)，提高了藥物的生物利用度，另外，重要的一點(diǎn)，胰島素在肺部吸收的速度快，符合內(nèi)源性胰島素的釋放特征和人體的需要，并且可以在進(jìn)餐的同時應(yīng)用，而使用藥更加方便。最新進(jìn)展是采用干粉劑型，其由于早先的液體氣霧劑。

　　干粉的穩(wěn)定性好，保質(zhì)期可達(dá)兩年;干粉的載藥量高，僅需吸1~3次即可滿足劑量要求，而如果用噴霧則需深吸幾十次。胰島素吸入制劑在國外已進(jìn)入第二、三期臨床試驗(yàn)，一些制藥公司的專家相信在不久的將來就會投入使用。

　　此項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注，但其面臨尚未解決的問題是：藥物吸收的穩(wěn)定性、成本高以及對肺功能的影響等，通過臨床試驗(yàn)和上市的時間尚屬未知。

　　其他非注射給藥方式正在研究中的其他非注射胰島素給藥途徑包括：口腔噴霧、鼻腔給藥、直腸給藥、滴眼劑、透皮或口腔黏膜給藥，這些非注射給藥途徑都有一些難以克服的問題，如吸收緩慢、藥峰濃度低、生物利用性低等，均不能達(dá)到注射劑的效果，目前尚無法適合糖尿病臨床治療的需要。

　　胰島素非注射給藥是醫(yī)藥界的重大和熱門課題，其結(jié)果對糖尿病治療產(chǎn)生相關(guān)研究開發(fā)。先進(jìn)的胰島素類似物長期以來，改進(jìn)胰島素的藥物代謝機(jī)制，使之更符合人體內(nèi)分泌模式，減少副作用，制造更安全的注射用胰島素，是研究的主流方向。

　　自1921年首次成功提取，胰島素研制經(jīng)歷了80多年的發(fā)展。早期未純化的動物胰島素作用短，每天需要多次注射，而且有較強(qiáng)的刺激性，后來制成提純的單組份動物胰島素。1937年后，研究者使用堿性的魚精蛋白合成胰島素，使之延長作用時間，每天只需1~2次注射即可。

　　但動物胰島素于人胰島素存在差異，異性抗原性降低了它的效能。20世紀(jì)60年代研究人員又設(shè)法提取胰島素，解決動物胰島素的問題。由于人胰島素來源數(shù)量有限不能滿足臨床需要，到了1970年代，研究者突破地使用生物技術(shù)人工合成人胰島素。

　　合成人胰島素的出現(xiàn)是胰島素發(fā)展史上具有劃時代意義的里程碑。這種合成胰島素于人體提取胰島素的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)完全一樣。是通過生物工程，在基因重組的生物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)室合成生產(chǎn)的、它沒有異體抗原性，不會產(chǎn)生耐藥，使用非常安全。

　　通過不斷的工藝改進(jìn)，胰島素有了不同規(guī)格：短效，中效。長效以及預(yù)混胰島素，有50/50、70/30等不同配比，為中效胰島素和短效胰島素的混合物，使用者不必再自己配制。最新一代的胰島素產(chǎn)品，稱為“重組人胰島素類似物”，它與“基因重組人胰島素”一樣是通過生物工程合成生產(chǎn)的。

　　之所以被稱作“類似物”，是因?yàn)樗菍⑷艘葝u素的部分氨基酸作了修改，這種修改使其更符合臨床治療的需要。2002年，第一個人胰島素類似物在我國上市。速效胰島素類似物，是將人胰島素氨基酸鏈的B28位脯氨酸以天門冬氨酸代替。

　　原來胰島素有聚集成六聚體的趨勢，這種類似物的結(jié)構(gòu)改變省去了胰島素注射后有六聚體解構(gòu)成二聚體，再解構(gòu)成單體的過程，而直接以單體胰島素的形式入血。因此，速效胰島素類似物能夠在注射后被迅速吸收，注射10分鐘后即可起效。這就使得患者在注射后可以立即進(jìn)食。

　　常規(guī)的短效人胰島素起效時間是30分鐘，原來大多數(shù)糖尿病患者需要在餐前30分鐘注射胰島素，這需要患者自己嚴(yán)格的控制，實(shí)際上多數(shù)患者難以做到，而經(jīng)常是在餐前臨時注射。與常規(guī)胰島素相比，速效胰島素類似物更好的模擬了生理性的人胰島素分泌模式，能快速起效并快速恢復(fù)，因而也有效地防止了夜間低血糖的發(fā)生。

　　該產(chǎn)品為糖尿病治療提供了更快、更方便的選擇。一些制藥公司還推出超長效胰島素類似物，比常規(guī)長效胰島素作用時間更長，它也是一種轉(zhuǎn)基因來源的胰島素類似物，只要用于24小時長期控制血糖。它可以與速效類似物聯(lián)合使用，能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌，是糖尿病患者的血糖水平得到24小時理想控制。

　　改進(jìn)注射技術(shù)皮下給藥一直是胰島素應(yīng)用的主要方式，但舊的注射方式正逐漸被更方便、痛苦少、效果好的方式所取代。注射雖未根本改變，但現(xiàn)在有多種方法可以供患者選擇。

(實(shí)習(xí)編輯:謝運(yùn)勝)